论文标题：Gut Microbiota, a Potential Mediated Target for Reducing Geniposide Hepatotoxicity by Interacting with Isoflavones

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.10.023

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海军军医大学周婷婷教授和中国药科大学王广基院士研究团队在肠道菌群干预栀子苷致肝损伤研究方面取得最新进展，相关成果以“Gut Microbiota, a Potential Mediated Target for Reducing Geniposide Hepatotoxicity by Interacting with Isoflavones”（肠道菌群：介导异黄酮降低栀子苷肝毒性的潜在靶点）为题发表于中国工程院院刊《Engineering》。该研究从肠道菌群视角揭示豆制品中异黄酮调控栀子苷体内代谢的内在关系，发掘减轻栀子苷肝毒性的微生态新靶点，为药源性肝损伤的预防和干预提供重要借鉴。杨文、张稳、黄心慧为文章共同第一作者，王广基、周婷婷为通讯作者。

栀子及其经典方剂（如栀子豉汤、栀子大黄汤等）在临床上广泛用于治疗失眠、炎症、高血压和胃肠道疾病等，其主要活性成分栀子苷具有抗炎、镇痛、抗抑郁等多种生理作用，但长期或过量使用栀子苷会引起肝毒性，且相较于栀子苷原型，经肠道菌群代谢生成的有毒产物京尼平表现出更高的肝毒性。研究团队前期研究发现异黄酮可通过调节肠道菌群降低栀子苷的肝毒性，但其具体机制尚不明确。基于此，阐明异黄酮调控栀子苷体内代谢的内在机制，对于进一步研究栀子苷诱导肝毒性的调控具有十分重要的意义，同时为通过产生肝毒性代谢产物引起药源性肝损伤的预防和干预提供重要启示。

栀子苷的肝毒性主要源于肠道菌群代谢生成有毒代谢产物京尼平，其体内代谢过程与栀子苷肝毒性的发生密切相关。为理清栀子苷肝毒性的发生与调控，研究团队首先采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-Q/TOF-MS）分析技术揭示了栀子苷在体内的2种代谢途径和6种主要存在形式。针对上述主要代谢物和代谢酶，进一步探讨豆豉等豆制品中异黄酮如何调控栀子苷及其主要代谢产物的体内暴露量。以分子对接技术与酶抑制剂实验进一步发现异黄酮通过介导β-葡萄糖苷酶（β-GC）和磺基转移酶（SULT）等肠道代谢酶，从而改变栀子苷的体内代谢特征。预先灌胃给药异黄酮发现肠道菌群结构与调节关键代谢酶水平密切相关，进一步结合粪便微生物群移植（FMT）实验验证肠道菌群影响肠道代谢酶水平并调节栀子苷的体内代谢，揭示了肠道菌群介导豆制品中异黄酮调节栀子苷关键代谢酶，从而调节栀子苷的体内代谢。临床试验的16S核糖体RNA (16S rRNA)和宏基因组测序分析结果进一步证实了这一发现。最后，通过直接给药单一菌株干预，明确了调控栀子苷体内代谢的敏感菌属，发掘调控栀子苷肝毒性的新靶点，为药源性肝损伤的预防和干预提供借鉴（Fig.1）。

Fig.1 Schematic diagram of isoflavones regulating geniposide metabolism by interacting with gut microbiota. SULT: sulfotransferase; GST: glutathione S-transferase; FMT: fecal microbiota transplantation.

*P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001.

该研究创新性地构建异黄酮–肠道菌群结构–代谢酶活性–栀子苷体内代谢过程的效应关系链，揭示了异黄酮介导肠道菌群调控栀子苷体内代谢的内在关系，发现肠道菌群可作为调控栀子苷致肝毒性的微生态新靶点，以上为进一步研究栀子苷诱导肝损伤及临床合理饮食与用药提供了重要线索。然而，肠道酶亚型众多，不同亚型表现出不同的活性，未来精准定位调控栀子苷代谢的肠道代谢酶的具体亚型还有待进一步探索和研究。

引用信息：

Wen Yang, Wen Zhang, Xinhui Huang, Shuwen Geng, Yujia Zhai, Yuetong Jiang, Tian Tian, Yuye Gao, Jing He, Taohong Huang, Yunxia Li, Wenjing Zhang, Jun Wen, Jian-lin Wu, Guangji Wang, Tingting Zhou, Gut Microbiota, a Potential Mediated Target for Reducing Geniposide Hepatotoxicity by Interacting with Isoflavones [J], Engineering, 2025.

开放获取论文：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.10.023

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