论文标题：Principles of Zebrafish Nephron Segment Development

论文连接： https://www.mdpi.com/2221-3759/11/1/14

期刊名称： Journal of Developmental Biology

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文章导读

肾元（nephron）是肾脏的结构与功能基本单元，每一个肾元由多个具有不同生理功能的上皮细胞组成，这些细胞按照近–远端的顺序被分布到称为节段（segment）的离散结构中。不同节段负责特定的任务，如过滤血液、重吸收水分与电解质、调节酸碱平衡等，因此这些节段的形成与排序对肾脏的整体功能至关重要。理解肾元节段发生的基本原理，不仅有助于揭示先天性肾脏与泌尿系统畸形（CAKUT）的病因，还为再生医学中肾脏损伤修复与生物替代构建提供理论基础。斑马鱼作为模式生物，因其胚胎透明、肾元节段结构简单且与高等脊椎动物高度守恒的特点，成为研究肾脏发育、节段化机制及相关信号通路的重要体系。该综述系统梳理了近些年来关于斑马鱼肾元节段模式形成与分化的研究进展，从发育起源、分子遗传机制与节段特异性调控网络等多个角度出发，为我们理解肾元节段发育提供了全面的视角。

文章指出，在鱼类和哺乳类等脊椎动物中，虽其肾脏结构的复杂程度存在明显差异，但肾元节段的基本组成与顺序在进化上高度保守。斑马鱼的原肾（pronephros）在体外受精24小时后形成并很快开始形态分化，至大约48小时后即具有基本的血液滤过功能。其近端节段（如近曲小管与近直小管）和远端节段（如远端早期与远端晚期小管）表现出特异性的基因表达和生理特性，这与哺乳类肾元中各节段的功能分工有高度对应关系。通过斑马鱼这一体系，研究者已经鉴定出一系列关键转录因子与信号通路，如Pax2a、Pax8、Hand1、Osr1、Irx家族、Mecom/Tbx2/Emx1网络以及Tfap2a/2b调控网络等，在各自节段的命运决定与分化成熟中发挥核心作用。此外，基因编辑与功能筛选策略，如正向遗传突变筛选、反向基因敲除（Morpholino、CRISPR/Cas9等）等技术，极大推动了肾元节段发育研究，为解析肾发育基础逻辑提供了重要工具。该综述系统梳理了相关分子机制及其相互作用，阐明了其在肾元远端节段形成与成熟过程中的关键调控作用，为进一步解析肾元节段化机制及推动再生医学研究提供了重要参考。

主要内容

本文围绕斑马鱼肾元节段发展基本原则与分子机制展开综述：（1）介绍斑马鱼原肾的组成与功能，指出斑马鱼的原肾只由两个基本肾元构成，但其分节模式与哺乳动物高度相似，包括近端节段（N、PCT、PST）与远端节段（DE、DL）等结构，这些节段在早期发育（24–48 hpf）中迅速发生形态学变化并启动各自的生理功能。该模型具有胚胎透明、基因保守、发育快速等优势，使其成为研究肾元节段化策略的优选体系。（2）系统回顾了基因调控网络与信号通路在节段决定与分化中的核心作用。研究发现Mecom、Tbx2a/b和Emx1构成了调控远端晚期（DL）节段命运的因素网络；Irx3b和 Irx1a是远端早期（DE）节段分化的关键调控子，Irx3b缺失可导致DE表型丧失，并伴随其他节段比例异常；Tfap2a/b在DE细胞终末分化阶段必不可少，其缺失主要影响节段特异性溶质转运子基因的表达而非基本细胞极性与纤毛形成。（3）此外，文章还讨论了自调节与抑制网络，如kctd15a/b对Tfap2a的反馈抑制作用，这种自稳机制有助于限制Tfap2a表达域并调控节段边界。kctd15a/b缺失可导致DE节段标志基因表达扩展，并影响Corpuscles of Stannius（CS）细胞系的形成，从而展示了节段身份维持中抑制机制的重要性。（4）文章强调了基因筛选技术如何推动肾元节段发育研究发展。斑马鱼的正向遗传突变筛选、组织特异性标记筛查、反向遗传（Morpholino、CRISPR/Cas9、基因敲除/敲入）等方法，已经帮助鉴定了许多关键调控因子，并让我们得以观察各类节段发育缺陷的表型，从而推动了肾发育生物学的深入理解。

图1. 斑马鱼与小鼠肾元组成情况的比较。

文章总结

本综述全面阐述了斑马鱼肾元节段发育的基本原则，展示出斑马鱼作为发育模型在肾元节段化研究中的巨大价值与研究潜力。首先，尽管斑马鱼原肾结构简单，其节段组成与哺乳动物高度保守，使其成为解析肾元节点调控机制的理想体系；其次，通过结合正向与反向遗传手段，研究者相继识别出一系列调控元件与转录网络（如 Mecom/Tbx2/Emx1、Irx3/Irx1、Tfap2a/b与kctd15等），这些因子在定义不同节段身份、调控分化与维持节段边界中发挥了关键作用；再次，对远端节段的深入解析揭示了调控网络的层级关系及其互作模式，为理解肾元节段化的编码规则提供了具体分子线索。总体而言，该文不仅为理解肾发育过程中节段形成的基本法则提供了系统框架，也为研究结合单细胞测序等高通量数据解析肾元复杂调控网络、指导肾脏再生与修复策略以及深入理解先天性肾泌尿系统畸形的病理机制奠定了重要基础。

图2. 调控斑马鱼原肾远端节段分化的Tfap2基因调控网络工作模型。

Thanh Khoa Nguyen, Madeline Petrikas, Brooke E. Chambers, and Rebecca A. Wingert. Principles of Zebrafish Nephron Segment Development J. Dev. Biol. 2023, 11, 14.

https://doi.org/10.3390/jdb11010014

JDB 期刊介绍

主编：Simon J. Conway, Indiana University School of Medicine, USA

期刊主要发表关于分子、细胞、组织、器官和整个生物体层面的多细胞生物发育的相关文章。

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