论文标题：High-Fat Diet-Induced Diabetic Cardiomyopathy in Female Zebrafish: Cardiac Pathology and Functional Decline Mediated by Type 2 Diabetes

论文链接：https://www.mdpi.com/2072-6643/17/13/2209

期刊名：Nutrients

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/nutrients

该研究聚焦糖尿病心肌病（DCM），这是 2 型糖尿病（T2DM）的独立并发症，以进行性心功能障碍、代谢失调、心肌纤维化和线粒体损伤为特征。现有动物模型（如链脲佐菌素诱导模型）存在高死亡率，且难以复现高脂饮食（HFD）引发的慢性代谢紊乱，而啮齿类模型则维护成本高。鉴于此，研究旨在建立一种高脂饮食诱导的雌性斑马鱼 DCM 模型，以推动 DCM 的机制研究和药物研发，同时关注女性在 DCM 中的更高易感性，填补性别特异性模型的空白。

研究设计与方法

研究将 80 只野生型雌性斑马鱼随机分为正常饮食组（N 组，6% 脂肪）和高脂饮食组（H 组，24% 脂肪），干预 8 周。通过腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）和胰岛素水平检测评估代谢表型；采用超声心动图检测射血分数、E 峰等指标评估心功能；结合组织病理学（H&E、Masson、油红 O 染色）、分子检测（RT-qPCR、Western blot）及线粒体结构 / 功能分析（呼吸链活性、透射电镜、DHE 染色），探究心脏结构、代谢及氧化应激的变化，以验证模型是否复现人类 DCM 特征。

图 1. 高脂饮食诱导斑马鱼肥胖和 2 型糖尿病。（A）将 N 组和 H 组的体形形态进行对比的代表性图片。（B）斑马鱼在 8 周高脂肪饮食干预后的体长。（n = 18）；（C）斑马鱼的体重（n = 18）；（D）斑马鱼的体重指数（BMI，n = 18）；（E）骨骼肌低密度脂蛋白胆固醇水平（n = 3）。（F）空腹血糖水平（n = 3）。（G）口服葡萄糖耐量试验曲线（n = 3）。（H）口服葡萄糖耐量试验的曲线下面积。（I）骨骼肌胰岛素含量（n = 3）。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001。

主要结果

高脂饮食喂养的斑马鱼出现肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损等 T2DM 表型；超声心动图显示心脏肥大、射血分数降低和舒张功能障碍；组织学检测发现心肌脂质过度积累、纤维化 / 炎症标志物上调；线粒体呼吸功能受损，活性氧（ROS）水平升高， redox 平衡紊乱。此外，H 组斑马鱼心脏中脂代谢相关通路（PGC1-α/PPARα/CPT1a）激活，葡萄糖转运蛋白 GLUT4 表达下调，证实代谢重编程；同时促炎因子（IL-1β、IL-18）和纤维化标志物（α-SMA）上调，线粒体结构破坏（ cristae 丢失、肿胀），进一步验证了 DCM 的核心病理特征。

图 2. 2 型糖尿病会导致斑马鱼心脏产生氧化应激。（A）心脏组织的二氢乙锭染色（红色区域表示活性氧阳性区域；比例尺：50 微米）。（B）活性氧积累的定量分析（n = 3）。（C-F）蛋白质印迹分析显示 2 型糖尿病导致产生活性氧的酶 NOX4 表达上调，抗氧化蛋白（NRF2、SOD1）表达下调（n = 6）。* p < 0.05，** p < 0.01。

讨论与解读

研究证实，8 周高脂饮食成功诱导雌性斑马鱼出现类似人类 DCM 的表型，其机制与脂毒性、代谢紊乱、炎症纤维化及线粒体功能障碍密切相关。高脂饮食引发的脂质过度积累激活脂代谢通路，同时抑制葡萄糖利用，导致心肌能量代谢失衡；线粒体损伤和 ROS 过量产生形成恶性循环，加剧氧化应激和心肌损伤；炎症因子和纤维化标志物的上调则推动心肌结构重塑和功能下降。该模型弥补了传统模型的不足，尤其关注雌性个体，为解析性别差异在 DCM 中的作用提供了工具，但也存在局限，如斑马鱼单心室结构与人类心脏差异、短期干预难以完全模拟慢性病程等。

结论与建议

研究成功建立了高脂饮食诱导的雌性斑马鱼 DCM 模型，该模型复现了人类 DCM 的核心特征，包括心脏肥大、代谢失调、纤维化、炎症及线粒体功能障碍，为 DCM 的发病机制研究和靶向药物筛选提供了实用平台。建议后续研究延长干预时间以模拟疾病慢性进程，纳入雄性斑马鱼探究性别差异，结合单细胞测序解析细胞间互作网络，并利用基因编辑工具深入挖掘分子机制，同时开展与临床药物的联合试验，加速模型的转化应用。

Nutrients 期刊介绍

主编：

Maria Luz Fernandez, University of Connecticut, USA;

Lluis Serra-Majem, University of Las Palmas de Gran Canaria, Spain

期刊主题涵盖常量营养素、微量营养素、生物活性营养素、运动营养、公共卫生和饮食相关疾病等学科领域。