高脂饮食是诱发肝癌的最大风险因素之一。近日，麻省理工学院的一项新研究揭示了高脂饮食如何重塑肝细胞，使其更容易癌变。相关研究结果发表于《细胞》。

新研究表明，暴露于过量脂肪的肝细胞会回归到未成熟状态，从而更容易发生致癌突变。图源：MIT

研究人员发现，为应对高脂饮食，肝脏中的成熟肝细胞会退行至未成熟的干细胞样状态。这有助于它们在高压环境下生存，但长期而言，也使其更易癌变。

“如果细胞反复承受高脂饮食等压力，它们会采取利于自身存活的应对方式，但代价是增加癌变风险。”论文通讯作者、麻省理工学院教授Alex Shalek解释道。

研究人员还发现了几个可能控制这一退行过程的转录因子，他们认为这些因子有望成为药物靶点，帮助高风险人群预防肿瘤发生。

高脂饮食可导致肝脏炎症和脂肪堆积，即脂肪性肝病。该疾病也可能由长期代谢压力（如过量饮酒）引发，可能导致肝硬化、肝衰竭，最终发展成癌症。

在新研究中，研究人员试图揭示肝细胞暴露于高脂饮食时的具体变化——特别是肝脏在长期压力下哪些基因被激活或抑制。

为此，研究人员给小鼠喂食高脂饮食，并在肝病发展的关键时间点对肝细胞进行单细胞RNA测序。这使得他们能够追踪小鼠从肝脏炎症发展到组织瘢痕形成，最终癌变过程中的基因表达变化。

在疾病进展早期，研究人员发现高脂饮食促使肝细胞（肝脏中最丰富的细胞类型）激活帮助其在高压环境中存活的基因，包括抗凋亡基因和促增殖基因。

与此同时，这些细胞开始抑制对正常肝细胞功能至关重要的部分基因，包括代谢酶和分泌蛋白。

“这实际上是一种权衡：优先考虑单个细胞在高压环境中的存活，却以损害组织整体功能为代价。”论文第一作者、麻省理工学院研究生Constantine Tzouanas指出。

研究发现，几乎所有高脂饮食小鼠在研究结束时都出现了肝癌。研究人员表示，当细胞处于更未成熟状态时，若后期发生突变，其癌变可能性会显著增加。

“这些细胞已经激活了未来癌变所需的相关基因。它们已脱离成熟细胞的身份，这种身份原本会抑制其增殖能力。”Tzouanas解释道，“一旦细胞获得错误突变，癌变进程将加速启动，这些细胞已在某些癌症特征上取得了先发优势。”

研究人员在小鼠中发现这些变化后，试图探究类似机制是否也发生于人类肝病患者中。为此，他们分析了不同疾病阶段患者肝脏组织样本的数据，同时检测了已患肝病但尚未癌变者的组织样本。

这些研究揭示了与小鼠实验相似的模式：正常肝功能所需基因的表达随时间下降，而未成熟状态相关基因的表达则上升。此外，研究人员发现通过分析基因表达模式可准确预测患者生存期。

虽然本研究中小鼠在约一年内出现癌变，但研究人员推测人类这一过程可能持续更长时间，约20年左右。具体时长因个体饮食、饮酒或病毒感染等其他风险因素而异，这些因素也可能促使肝细胞退行至未成熟状态。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.031