作者:刘伯宁 来源:南方周末 发布时间:2010-10-8 15:05:35
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南方周末:费拉拉获拉斯克奖与阿瓦斯汀“误用”
 
阿瓦斯汀的“误用”
 
1994年,当费拉拉将研究领域转向眼科疾病时,他惊奇地发现诸如老年黄斑变性的眼科疾病均是由视网膜新生血管造成,于是费拉拉开始将VEGF抗体应用于治疗老年黄斑变性。费拉拉将阿瓦斯汀的全抗体分子进行简化,保留能够中和VEGF的抗体片段,同时将给药途径由静脉注射改为玻璃体直接注射,由此成就另一抗癌药物兰尼单抗。
 
试验临床试验表明,病人在玻璃体内注射0.5mg的兰尼单抗,可以显著地提高患者视力。而没有使用该药的对照组,多数病人两年后失明。于是,在2006年,阿瓦斯汀的孪生姊妹兰尼单抗被美国药监局批准用于治疗顽疾———老年黄斑变性。
 
药物在临床上使用,所针对的病症是有严格要求的,这被称为药物的“适应症”。到目前为止,FDA批准的阿瓦斯汀的临床适应症包括转移性结肠癌(mCRC)、小细胞分子肺癌(NSCLC)、角质母细胞瘤(GBM)和转移性肾癌。也就是说,阿瓦斯汀临床使用症并不包括治疗“老年黄斑变性”。
 
但是临床上,阿瓦斯汀问世不久就开始作为兰尼单抗的替代品,用于治疗AMD病症。这是因为AMD病症是由VEGF诱发的视网膜增殖引起的。而阿瓦斯汀又是该病特效药兰尼单抗的全抗体分子。相同的药物靶点、相似的分子结构,决定了阿瓦斯汀在临床上治疗AMD病症是有效的。今年6月,国外又有报道称阿瓦斯汀可成功治疗“玻璃视网膜病变”。
 
目前,阿瓦斯汀单剂量售价为42美元,而兰尼单抗的成本则高达1593美元。相同的疗效,不同的价格。因此,有的病人选择阿瓦斯汀也在情理之中。
 
阿瓦斯汀的药物作用机制是抑制体内的血管细胞形成,因此,使用阿瓦斯汀的药物最主要的不良反应是,会导致伤口愈合缓慢,严重时会发生肠胃穿孔。除此之外,长期服用阿瓦斯汀还可能引起中风、高血压等不良反应。治疗AMD本不在阿瓦斯汀说明书所标示的适应症,“眼内炎”更不是阿瓦斯汀的“副作用”,因此,国内普遍流传的“阿瓦斯汀药物不良反应”一说本身就不太科学。
 
商业利益作祟
 
虽然,在国外也存在这样的说法,“阿瓦斯汀与兰尼单抗,两者之差仅是价钱”。但是,阿瓦斯汀用作眼科治疗,毕竟药物分子、给药途径发生了改变,因此势必会带来一些问题。
 
大剂量的阿瓦斯汀需分装成小剂量使用,阿瓦斯汀制剂中又不含保护剂,因此这种操作在医院中进行本身就存在着药品被污染的风险。其次,阿瓦斯汀是全抗体分子,分子量约为兰尼单抗的三倍。这就决定了两者在药物代谢半衰期和药物渗透效果上存在显著差异。更为重要的是,阿瓦斯汀制剂并不是按照眼科用药的标准生产,而后者在其颗粒限制上有着明确的要求。
 
既然如此,那么制药公司为什么不开发小剂量的阿瓦斯汀眼科用药,或申请阿瓦斯汀的眼科适应症呢?
 
一想到兰尼单抗的生产厂家也是基因泰克时,答案就不言而喻了。姑且不论开发药物的新型临床适应症,需要重新进行耗资巨大的临床试验,即使阿瓦斯汀的眼科适应症被批准,基因泰克公司得到的也只是,另一重磅炸弹兰尼单抗的滞销。
 
商业利益的作祟使得基因泰克不会主动去开发阿瓦斯汀的眼科适应症。甚至,2007年基因泰克还向美国医生学会发出过公开信,表示反对阿瓦斯汀用于治疗AMD病症。并且,决定不再向制剂公司出售阿瓦斯汀的原料药,以保证兰尼单抗的市场份额。倒是美国眼科机构自己开始进行两种药物的比较评估,预计研究报告会在明年公开。今年9月,《自然生物技术》杂志在报道此事时指出:如果研究结果证明,阿瓦斯汀在临床上可以替代兰尼单抗,每年将会为患者节约30亿美元的花销。
 
尴尬局面的背后
 
国内关于阿瓦斯汀系假药的结论一出,似乎预示该事件已经告一段落。但是,面对兰尼单抗的高昂价格,以及AMD导致视网膜剥离甚至失明的并发症,国内临床上在权衡代价与风险、疗效与安全等问题上的尴尬局面不会消失。估计在相当长的时间内,阿瓦斯汀作为兰尼单抗的廉价替代品,用于治疗AMD的现象还会继续存在。
 
抗体药物基于抗体与抗原特异性结合的原理,在临床上成为药效显著的“靶向药物”,具备十分广阔的市场前景。
 
目前治疗性单克隆抗体的市场份额,已经占到了治疗性重组蛋白市场份额的“半壁江山”,即使是对于整个医药产业来说,单抗药物也是市场份额增长最快的品种。在FDA批准的26种单抗药物中,有四种(利妥昔Rituxan、英夫利昔Remicade、赫赛汀Herceptin、阿瓦斯汀Avastin)成为销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”级药物。由于单克隆抗体药物的适应症多为肿瘤等慢性病,患者需要长期大剂量地使用,因此,单克隆抗体的市场容量相对其他治疗性重组蛋白来说,市场容量要大很多。我国目前的抗体市场容量在几十亿元,预计2015年要达到150亿元以上。
 
相比之下,我国的抗体药物产业尚处于起步阶段,远不能满足市场需求。目前仅有如中信国建、百泰生物等少数几家企业具备规模化生产抗体药物的能力。这其中的原因主要是,抗体药物制备技术的落后制约了整个行业的发展。
 
目前,国际主流的抗体药物生产工艺,是通过大规模培养动物细胞来分泌表达抗体分子。我国的抗体产业在工程细胞株构建、动物细胞大规模培养工艺以及大剂量重组蛋白生产工艺上与国外产业都存在数量级的差距。
 
技术的落后制约了产业的发展,产业的不兴造成了临床上抗体药物的稀缺与高价。这才是导致阿瓦斯汀适应症外使用,以及抗体药物造假的根本原因。
 
这让人想起了上世纪的青霉素,它作为抗感染用药挽救了无以计数的生命,但是,问世之初价格却堪比黄金。如今类似青霉素的大宗发酵制品工艺日益成熟。一针青霉素制剂的价格沦为几毛钱。由此可见,惟有医药产业自身的发展,尤其是民族抗体产业的崛起,才是解决此问题的最终出路。
 
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