作者:刘伯宁 来源:南方周末 发布时间:2010-10-8 15:05:35
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南方周末:费拉拉获拉斯克奖与阿瓦斯汀“误用”

福克曼

 

费拉拉获得2010年度拉斯克奖,该奖一向被视为诺贝尔奖的风向标。
 
从福克曼提出“肿瘤血管内生”假说,到费拉拉研制出阿瓦斯汀和兰尼单抗,其间历时三十余年。但商业利益的作祟使得基因泰克不会主动去开发阿瓦斯汀的眼科适应症。
 
2010年9月20日,美国拉斯克(Lasker)临床医学奖授予了基因泰克(Genentech)公司的科学家费拉拉(Napoleone Ferrara)。拉斯克奖在医学界的声望仅次于诺贝尔生理医学奖。获得该奖的科学家,大约有半数在数年后染指诺贝尔奖。因此,该奖也被视为诺贝尔奖的风向标。
 
费拉拉获此殊荣的原因是,其发现了促进血管生长的“血管内皮生长因子”(VEGF),并据此为药物靶点,先后开发出用于治疗转移性癌症的贝伐单抗,和用于治疗老年黄斑变性(AMD)的兰尼单抗。尤其是后者能够显著提高患者的视力。而在此前AMD病在临床上近乎绝症,绝大部分病人都难逃失明的厄运。
 
更为重要的是,费拉拉所研制的贝伐单抗和兰尼单抗,在临床上实现了数十年前,美国科学家福克曼提出的“通过抑制血管生长来遏止肿瘤增生”的假说。目前,癌症的“抗血管内生疗法”已经成为继放化疗外,使用最为广泛的治疗策略。作为此疗法的先驱者,费拉拉获此殊荣当之无愧。
 
饶有趣味的是,此时在国内关于“阿瓦斯汀事件药物不良反应”的事件刚刚平息。阿瓦斯汀正是上文所说贝伐单抗的商品名。2010年9月3日,上海第一人民医院116名AMD患者使用阿瓦斯汀治疗AMD病症,有61名出现“眼内炎”。事件已经披露,媒体纷纷质疑,阿瓦斯汀本是治疗直肠癌的药物,何以被用于治疗眼病?随后,又有眼科专家解释,阿瓦斯汀用于说明书标示外的眼科治疗由来已久,并且科学研究表明该药是安全有效的。患者出现的“药物不良反应”可能是由于阿瓦斯汀在分装过程中遭受污染所致。但事件的最终结果却让人大跌眼镜,9月22日上海药监局宣布,此次在临床上引起药物不良反应的阿瓦斯汀系“假药”。
 
从假说到药物
 
早在一千多年前,人们就已经意识到,是血液供给机体赖以生存的营养。1973年,美国科学家福克曼发现,肿瘤增生的过程伴随着新生血管的形成。福克曼进一步提出假说,如果促使新生血管形成的生长因子被遏止,癌细胞则形不成新生血管。那么,癌细胞则会被活活“饿死”。这种假说区别于传统上手术、放化疗等保守疗法。数十年后,以此假说为基础的“癌症抗血管内生药物”问世,并在临床上取得不俗的表现。福克曼也因为提出“肿瘤血管生成”学说,曾被《时代》周刊誉为“最有希望治愈癌症的科学家”。
 
但是,当时的技术条件下,分离出促进血管新生的生长因子并不容易。从1973年福克曼提出假说,到1983年其分离出了成纤维细胞生长因子,整整花费了十年时间。
 
与此同时,加利福尼亚大学的博士后费拉拉也在从事着相同的工作。在试验中,费拉拉惊奇地发现,牛脑腺的提取物可以促进血管细胞系的生长。于是他推测,一定是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。
 
1988年,费拉拉入职基因泰克公司后,继续从事此方面的研究,并于1989年成功地分离了这种生长因子,因为这种生长因子只对血管内皮细胞起作用,所以费拉拉命名该生长因子为“血管内皮生长因子”(VEGF)。从此,费拉拉开始以VEGF为药物靶点,开始实践并验证福克曼提出的假说。
 
1993年,费拉拉制备了VEGF的鼠源性抗体,该抗体可以与VEFR特异性结合,从而使其失去生理功能。在体外试验中,鼠源性抗体可以显著抑制数种人类癌细胞系的生长。由此,VEFR抗体的临床应用价值开始显露。
 
为了降低鼠源性抗体的免疫原性,费拉拉将鼠源抗体的骨架换做了人源抗体IG1的部分。这样既可以保持抗体对VEGF的中和能力,又避免了异源抗体进入人体后引起的免疫排斥。这种“人源化”抗体就是后来上市的被业内人士称为“重磅炸弹”级的阿瓦斯汀。
 
阿瓦斯汀区别于已有抗癌药物,以VEGF为药物靶点,加之抗体的分子的药物作用,使得其临床疗效显著。在人体试验中,即使对于晚期的癌症患者,注射阿瓦斯汀也可延长寿命数月。
 
从福克曼提出“肿瘤血管内生”假说,到费拉拉研制出抗癌单抗阿瓦斯汀、兰尼单抗,其间历时三十余年。福克曼在基础研究中大胆的假说,最终成就了癌症治疗领域革命性的改观。因此,一度认为福克曼可能会荣膺诺贝尔医学奖的殊荣。遗憾的是,福克曼2008年去世,使这种可能变为泡影。本年度的拉斯克奖最终授予了“肿瘤血管内生”假说的后来践行者———费拉拉,这既是对该学说的最高肯定,也是对已逝的福克曼的一种褒奖。
 
“重磅炸弹”出世
 
阿瓦斯汀作为FDA批准的首个抗血管内生抗体,上市伊始就表现不俗。2005年上市之初,仅在美国市场销售额就达15亿美元,2006年销售额激增到24亿美元。医药界习惯于称年销售额过10亿美元的药物为“重磅炸弹”。而阿瓦斯汀一经问世,就成为投向医药产业的重磅炸弹。
 
除了目前的数种转移性肿瘤,基因泰克公司还积极地开发阿瓦斯汀的其他临床适应症,目前共有四十多种的癌症正在临床试验阶段。考虑到阿瓦斯汀的巨大的盈利空间,业内预言2014年,阿瓦斯汀将成为市场上销售收入最多的药品,成为与辉瑞公司的立普妥相比肩的“超级重磅炸弹”。后者曾是历史上第一个年销售收入过百亿美元的药品。
 
而阿瓦斯汀的孪生姊妹兰尼单抗,由于临床效果显著,目前已经成为治疗AMD病症的首选药物。年销售额也已经达到“重磅炸弹”的标准。
 
一方面阿瓦斯汀在市场上开始畅销,并称为罗氏公司最赚钱的药物。另一方面,对于其疗效以及高昂的价格,人们也争论不休。临床研究表明,阿瓦斯汀不能彻底治愈癌症,它只能延长病人数月的寿命,但是病人每年为此需要承担数万美元的治疗费用。即使在美国本土,高昂的费用也让病人和保险公司不堪重负。为此,许多机构呼吁阿瓦斯汀价格下调。迫于压力,2007年基因泰克公司曾主动下调阿瓦斯汀的售价。
 
今年7月,美国药监局取消了基因泰克公司关于增加阿瓦斯汀治疗乳腺癌的许可。这一最畅销的抗癌药物是否真的疗效显著再次引起人们的争议。

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