论文标题：The Expanding E3 Ligase-Ligand Landscape for PROTAC Technology

论文链接：https://www.mdpi.com/2813-3137/3/4/30

期刊名：Targets

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/targets

研究背景：

蛋白质稳态的精确调控对维持细胞正常功能至关重要，其紊乱与肿瘤、炎症及神经退行性疾病等多种重大疾病密切相关。传统以小分子抑制剂为核心的“占位驱动型”药物研发策略，依赖靶蛋白具备可成药结合口袋，且常需持续高剂量给药，难以应对大量“不可成药”靶点及由此产生的耐药性问题。近年来，靶向蛋白降解技术，尤其是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），通过劫持细胞内泛素–蛋白酶体系统，实现对致病蛋白的选择性降解，从“消除蛋白”层面发挥治疗作用，为精准药物研发提供了全新范式。该策略具有催化放大型作用特征，并显著拓展了可靶向蛋白的范围。然而，目前PROTAC的发展仍高度依赖CRBN、VHL等少数经典E3泛素连接酶，这在靶点覆盖范围、组织选择性及耐药风险等方面构成明显限制。因此，系统性挖掘和利用新型E3连接酶，已成为推动TPD技术进一步发展的关键科学问题。

在化学生物学与化学蛋白质组学等技术推动下，近年来多种非经典E3连接酶（如RNF、DCAF、KEAP1、FEM1B、KLHDC2等）被成功引入PROTAC体系，显著丰富了靶向蛋白降解的分子工具箱。基于此，西北师范大学李平教授课题组在Targets期刊上发表了题为“The Expanding E3 Ligase-Ligand Landscape for PROTAC Technology”的综述文章，系统综述了新兴E3连接酶及其小分子配体在PROTAC技术中的发现策略、作用机制及应用进展，旨在为下一代靶向蛋白降解分子的理性设计和精准应用提供参考。

本文亮点：

1. 围绕PROTAC领域E3连接酶选择受限这一关键瓶颈，本文全面总结了RNF家族、DCAF家族、KEAP1、FEM1B、KLHDC2等非经典E3连接酶及其小分子配体的最新研究进展，拓展了靶向蛋白降解的分子工具箱。

2. 从化学蛋白质组学筛选、共价配体发现到结构引导设计，系统解析不同E3连接酶配体的来源、作用方式及其在三元复合物形成和蛋白泛素化降解中的关键作用。

3. 通过比较不同E3连接酶介导的PROTAC在降解效率、选择性及靶点谱方面的差异，强调合理选择E3连接酶在实现组织特异性降解和克服耐药性中的潜在价值。

图文导读：

图1. (A) PROTACs的作用机制示意图。(B) 基于PROTAC的候选药物ARV-110和ARV-471的化学结构。

图2. E3连接酶在小分子PROTAC技术中首次应用的时间轴。

图3. (A) RNF114 E3连接酶配体的化学结构。红色波浪线表示PROTAC设计中用于连接子偶联的典型连接位点。(B) 基于RNF114的PROTAC降解剂的化学结构。

图4. (A) DCAF11 E3连接酶配体的化学结构。红色波浪线表示PROTAC设计中用于连接子偶联的典型连接位点。(B) 基于DCAF11的PROTAC降解剂的化学结构。

图5. 新型E3连接酶招募剂发现与验证的流程图。

总结与展望：

靶向蛋白降解技术，尤其是PROTAC，通过招募E3泛素连接酶实现对致病蛋白的选择性降解，为突破传统抑制剂在不可成药靶点和耐药性方面的局限提供了全新策略。然而，现有研究对少数经典E3连接酶的高度依赖，已成为制约该领域进一步发展的重要瓶颈。本文系统总结了新兴E3泛素连接酶及其小分子配体在PROTAC技术中的最新进展，强调E3连接酶多样化在拓展靶点空间、提升降解选择性及优化药效特征方面的关键作用。不同E3连接酶在组织表达和生物学功能上的差异，为实现更加精准和可控的蛋白降解提供了新的可能。展望未来，随着化学蛋白质组学、结构生物学与计算辅助设计的深入融合，更多具有药物开发潜力的E3连接酶有望被系统挖掘并理性应用，推动PROTAC技术由概念验证向精细化设计和临床转化不断迈进。

作者简介：

李平 教授

西北师范大学

西北师范大学二级教授、教育部“长江学者”特聘教授、享受国务院政府特殊津贴、国家级百千万人才工程人选、国家有突出贡献中青年专家。研究领域：分析化学，主要致力于氧化应激相关分子的荧光成像及相关疾病的分子机制、光学诊疗研究。主持国家及省部级项目10余项。相关研究成果已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等重要学术刊物上发表论文100余篇，受邀在Chem. Rev.、Acc. Chem. Res.等杂志撰写综述文章。先后荣获国家自然科学二等奖（第三位）、国家科技进步二等奖（第八位）、山东省自然科学二等奖（首位）、山东省自然科学一等奖（第二位）等。

Targets 期刊介绍

主编：Huangxian Ju, Nanjing University, China

期刊主要发表靶向识别与治疗相关领域的高质量论文，包括化学测量科学、生命科学、材料科学、药学、临床诊断学、分子医学和生物医学等。