文｜《中国科学报》见习记者赵婉婷

“你这个成果怎么没发正刊啊？”最近，不止一位同行这样问陈汉。

的确，陈汉的博导也认为，这是课题组十年来最有望登上Cell的研究。被Cell杂志编辑拒稿，转而在Science子刊Science Advances上发表，陈汉心里多少有些遗憾。毕竟，Cell不仅是陈汉期待完成的“人生三本书”之一，也或许能在未来回国寻找教职时增加竞争力。

但同时，他相信不继续与正刊“拉锯”，是正确的选择。

论文自10月中旬发表以来，不止一位朋友告诉陈汉，他的成果已经在学术会议的PPT上被引用。陈汉很欣慰，审稿周期更短，成果能够更快“亮相”，就能尽早让患者受益。

这是陈汉博士阶段的第五篇文章，也是他的第三篇一作论文。这项最新研究首次揭示了与一种先天性耳聋相关的蛋白质Otoferlin的结构，并首次解析了Otoferlin影响听力的机制与功能位点。

陈汉等发表的最新论文

在飞机上想出3个突变

过去基因组测序显示，许多先天性耳聋患者与正常听力的人相比，耳内编码Otoferlin蛋白质的基因发生了突变，但Otoferlin影响听力的分子机制仍是未知的。

从蛋白质结构入手，研究团队可基于结构设计关键氨基酸突变位点，并通过CRISPR-Cas技术构建携带该突变的基因编辑小鼠，进而验证突变位点的功能，最终给出 “眼见为实” 的答案。

2019年，陈汉获得马克斯·普朗克研究所（简称马普所）的全额奖学金，去往听觉神经领域的领军人物Tobias Moser教授的课题组读博。在这里，他接触到相关课题。他在实验中逐渐发现，过去组里关注的突变位点并不准确，可以进行优化。

陈汉（右）与导师Moser

2022年12月圣诞假期，陈汉去非洲旅行。飞行时长超过10小时，百无聊赖的他掏出笔记本电脑，开始琢磨突变位点。

在声音传递过程中，正常的Otoferlin蛋白通过结合钙离子促进神经递质的释放。陈汉首先借助AlphaFold平台得到了Otoferlin的模拟结构，然后结合序列比对，锁定结合钙离子的保守氨基酸，他推测出3个极可能非常重要的突变位点。旅行归来后，他立即和Moser讨论，后者支持他进一步推进研究。

经由马普所多学科交叉研究实验室的合作者Nils Brose，陈汉获得了通过CRISPR-Cas技术构建的稳定突变小鼠。利用可测量神经细胞动作电位的单细胞膜片钳技术，他检测了Otoferlin的钙离子敏感度以及毛细胞释放神经递质囊泡的能力，证实突变后的Otoferlin不会影响钙离子通道的开合及钙离子的内流，但毛细胞对钙离子的敏感性大大降低。

就在这项研究进行期间，一篇于去年发表在《柳叶刀》的研究让陈汉很受触动。在那项研究中，中国的科学家与医生利用基因治疗技术，将正确的Otoferlin基因通过AAV病毒注入先天性耳聋的儿童患者的耳蜗，成功修复了听力。

点开论文配套视频，看到小孩第一次听到父母的声音并回应时，陈汉起了一身鸡皮疙瘩。

陈汉解释，当时Otoferlin的功能就像一个黑盒子，似乎不需要看清其结构、了解其机制，在临床上只要利用基因治疗导入正确的Otoferlin去代替原本带有突变的Otoferlin，就能治愈患者。

那么，他所做的基础研究的意义在哪里呢？

事实上，上述《柳叶刀》研究中参与试验的一共有6位患者，但其中一位经治疗后并未恢复听力。而陈汉在其研究中所解析的蛋白质结构与功能位点就能在未来更个性化地帮助患者，为Otoferlin基因治疗的优化提供可视的理论依据。

这也是他希望研究尽快见刊的原因。陈汉所在的实验室曾有过与顶刊拉锯三年的经历，他们不愿这项研究也等三年才公之于世。

在首次投至Cell遭拒稿后，团队不再恋战，转投Science Advances，得到了三位审稿人的积极评价。研究顺利上线。他们验证了Otoferlin作为钙离子感受器的猜想，进一步描述了神经递质释放的核心功能。

“金子在哪儿都能发光，工作意义重大，我们自己知道就好。”陈汉同时深知，一篇文章不能解答所有的问题。“基础研究就是这样难且慢，但只要能推动我们的认知往前走哪怕一小步，就会一步步靠近真理和应用。”

陈汉在毛里求斯徒步

一条“容易”的路，越走越“难”

对陈汉来说，最初选择生物专业是因为生物于他而言“易如反掌”。

陈汉高考时生物是满分。考入华中科技大学并选择生物学专业后，陈汉因能轻松应对专业课程，不仅能保持年级成绩排名前列，还有了大量空闲时间旅行——这正是他选择一个轻松专业的“小算盘”。

同时，他入选第一届“贝时璋菁英班”，提前来到中国科学院生物物理所感受科研。

本科毕业后，陈汉留在生物物理所直博，深入结构生物学领域。实验有时很痛苦，不过他还是取得了很大进展。博士毕业的要求已经触手可及时，他开始迷茫：剩余时间要怎么度过？未来在哪里？

陈汉最终决定跳出舒适圈。“我想让自己保持冲劲。”他决定转为硕士毕业，去马普所寻找新的挑战。

“Otoferlin很难，膜片钳也很难，你确定要做吗？课题组还有其他研究方向。”Moser给他打预防针。

“我就做最难的。”陈汉的士气被点燃。

去德国的头一个月，他把所有时间用在新领域知识的学习上，“啃”了700多页的神经生物学和膜片钳教材。

接下来，是学习膜片钳技术。在测量毛细胞电位变化前，首先要把耳蜗里的毛细胞组织完整地解剖出来，然后在显微镜下借助微操仪一点点地清除周边的细胞，暴露出毛细胞，这要求精细耐心地操作。

具体来说，分离提取细胞需要双手和嘴共同配合。一手操作显微镜，一手操作x、y、z轴旋钮，还要时不时调整保持细胞活性液体的流速，并用嘴控制毛细管吸取细胞的力度。

虽然膜片钳设备很酷，“就像开飞机一样，各种电子器件咔咔操作”，但实操过程中非常考验耐心，操作不当容易撕破毛细胞，用力过猛会扎穿细胞。

持续两个月的失败无疑令陈汉感到沮丧，他选择通过打篮球来排解负能量。“去打球的路上觉得天都要塌了，打完球后啥事没有了，第二天去实验室该做啥做啥。”

两个月后，陈汉终于成功分离出一枚完整的毛细胞。而在这个过程中，Moser一直很鼓励知难而上的陈汉：“很多人哭着就走了，你还在这里。”Moser还打趣地建议学生以德国啤酒代咖啡，毕竟酒可以激活抑制性神经，这样在操作时就不手抖了。

在这项最新研究进行过程中，陈汉对于膜片钳操作已是信手拈来。

现在，已在哈佛大学医学院做博士后研究的陈汉，又有了新起点。他正在从零学习小鼠外科手术，进入基因疗法领域。这一选择也受那篇《柳叶刀》文章启发。

刚给小鼠做完手术的陈汉

其实，回看硕士阶段的陈汉，他早已展露了“能吃苦”的特质。毕竟，当时的他可以连续几天都不回宿舍，而是泡在实验室。陈汉迷茫的那段时间，他的好朋友铁哥们也提醒他：“你真的很适合做科研。”

陈汉一直迎难而上，因为他打心眼里热爱这个学科。

“人生三本书”

陈汉在他的社交账号置顶中写到，他的人生有三本想完成的书。

第一本即是生物医学领域最有分量的Cell杂志。在Cell发文章是他尚未实现的梦想，但在这条积累的路上，他还收获了其他有意义的东西。

比如，他不仅掌握了神经生物学的知识与技术，还能把所学教给课题组的后辈学生。

他发现，学生是“试金石”，带学生让他对知识的掌握更扎实。“有时觉得自己理解了，直到给学生讲述时才能意识到其实是似懂非懂，我就再花一晚上理清楚。”

陈汉（左四）与实验室成员

第二本书，是关于旅行的散文集。

在用膜片钳成功提取第一枚细胞后，陈汉立刻制定了第二天去瑞士的行程。他早有打算，只要成功提取一枚细胞并记录其膜电容，必须安排一场旅行犒劳自己。这是他在沮丧时给自己的盼头。阶段性小目标的奖赏机制，是这位年轻科研者的“生存之道”。

他解释，“玩”并非玩物丧志，而是一种心理调节。“你需要有一个积极的、正反馈的心态去做实验，才会在实验中有更多的想法和创造力。”陈汉告诉《中国科学报》。

毕竟，他在休假的飞机上锁定了3个关键突变。

“飞机本身是一个很枯燥的地方，没啥事可做，脑袋就会想课题。那是一个非常放松的场景。你想出来你就赚了，想不出来也没事，反正在休假。”陈汉说。

陈汉曾走遍国内各个省份，在马普所的6年里，他更是利用休假时间游历了世界多国。“游学就是一边游历一边积累学习，多走走看看这个世界，扩展视野，具备更加客观的世界观对科研工作者也同样重要。”现在，他有空就会整理这些旅行点滴。

在路上的陈汉

而第三本书，与科研也有关——科幻小说。

陈汉注意到，很多科学家的发明物的形状设计得很有科幻感，十分酷炫。在他看来，这些科学家有着科幻的心，他们的发明物便是他们内心的写照。

陈汉相信，科幻是人类视野和眼界的探索。“内心要向前看，往未来看，才能有更大的格局做事情。”他说，科幻所描绘的这一看似遥远的未来，会引导着他“昂首挺胸”。

这三本看似独立但相辅相成的书，即是陈汉的人生说明。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.ady8532

*文中图片均由受访者提供