作者:丁健等 来源:《癌症研究》 发布时间:2009-9-27 9:45:02
选择字号:
转录因子HIF1α研究新进展



 
缺氧是中晚期实体肿瘤的普遍特征。缺氧将激发肿瘤血管新生、增加耐药性、增强转移能力等系列适应性应答反应;转录因子HIF1α 在其中发挥中心作用,并因此成为备受关注的潜在抗癌靶点。已确定70个以上与血管生成、肿瘤耐药及侵袭转移等恶性行为相关的基因受HIF1α 调控,而环境氧浓度则灵敏地调节其氧依赖性降解(ODD)结构域的泛素化、进而决定HIF1α 经蛋白酶体降解的速度和程度。
 
采用三株人肿瘤细胞,上海药物所丁健课题组研究发现转录因子c-Jun阻断蛋白酶体介导的HIF-1α 降解过程,稳定HIF-1α 蛋白。通过c-jun缺失突变体转染研究,发现c-Jun的DNA结合区和异源二聚化区为其稳定HIF-1α 蛋白的作用所必需,而非其磷酸化丝氨酸位点和同源二聚化区;采用JNK抑制剂抑制对c-Jun转录活性至关重要的63位和73位丝氨酸的磷酸化,并不影响c-Jun对HIF-1α 蛋白的稳定作用,表明c-Jun的这一作用与其本身的转录激活功能无关。采用免疫共沉淀、免疫荧光等方法显示c-Jun和HIF-1α 的相互作用发生在细胞核内;经蛋白相互作用预测分析(SPPS)、HIF-1α 缺失突变体转染与免疫沉淀研究发现c-Jun结合于HIF-1α 的ODD结构域,从而显著减少HIF-1a蛋白的泛素化修饰与降解。进一步研究表明,c-Jun减少HIF-1α 泛素化、增加其稳定性,导致HIF-1激活的VEGF转录增强,肿瘤细胞分泌VEGF增加,促进新生血管生成。上述结果阐明了c-Jun通过结合于ODD结构域,发挥分子屏障功能,阻止HIF-1α 的泛素化及其降解,稳定HIF-1α蛋白,增强其转录作用,促进其介导的肿瘤血管新生过程。本研究首次发现转录因子c-Jun的非转录功能并揭示HIF-1α 蛋白稳定性调控的新模式,为深入解析c-Jun和HIF-1α 共同参与肿瘤演进及血管新生过程的内在机制提供了新的视角,为HIF-1α 靶向治疗提供了新的思路。
 
该研究论文于2009年发表于国际肿瘤研究权威杂志《癌症研究》。 (来源:中国科学院上海药物研究所)
 
 
 
 
特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
以下评论只代表网友个人观点,不代表科学网观点。
SSI ļʱ
 
 
读后感言:

验证码:
相关新闻 相关论文

图片新闻
我国第一块“细胞培养肉”诞生 子午工程二期标志性设备启动建设
NASA公布土星最大卫星泰坦地质图 窥探海洋微生物的世界
>>更多
 
一周新闻排行 一周新闻评论排行
 
编辑部推荐博文
 
论坛推荐