论文标题：Alloimmune Causes of Recurrent Pregnancy Loss: Cellular Mechanisms and Overview of Therapeutic Approaches

论文链接：https://www.mdpi.com/1648-9144/60/11/1896

期刊名：Medicina

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/medicina

2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予 “发现调节性 T 细胞（Treg）在免疫耐受中的作用及其治疗潜力”（获奖者：Shimon Sakaguchi 等），其核心贡献是明确 Treg 通过免疫抑制维持自身耐受、预防自身免疫病，且为移植排斥、肿瘤免疫等领域提供新靶点。本文进一步证实，母胎界面的 Treg 细胞以相同机制阻断母体对胚胎的免疫攻击，印证 Treg 细胞免疫抑制功能的普适性。调控 Treg细胞可改善免疫相关复发性流产，为 Treg 疗法拓展至生殖医学提供依据，体现基础免疫研究向临床多领域转化的价值，是诺奖成果在生殖免疫领域的关键延伸。

研究背景：

复发性流产（RPL）影响 1%-2% 的夫妇，指 2 次及以上 20-24 周前妊娠丢失，约 50% 病因不明，免疫异常是核心研究方向。对母体免疫系统而言，胚胎因含父源基因呈 “半同种异体移植物” 特性，需精准免疫调控以维持耐受 —— 既需早期炎症支持滋养层侵袭与螺旋动脉重塑，又需避免免疫排斥。现有研究发现，子宫自然杀伤细胞（uNK）活化异常、T 细胞亚群（Th1/Th2/Th17/Treg）失衡、B 细胞功能紊乱，均会破坏母胎耐受，引发流产；而目前针对免疫相关 RPL 的治疗（如静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素）疗效存在异质性，需进一步明确机制并优化方案。

图 1. 母胎界面的耐受型免疫相互作用：绒毛外滋养层在调节蜕膜自然杀伤细胞中的作用。

研究过程与结果

绒毛外滋养层（EVT）通过表达人类白细胞抗原 - G（HLA-G），与蜕膜自然杀伤细胞（dNK）表面的免疫球蛋白样转录本 2 / 白细胞免疫球蛋白样受体 B1（ILT2/LILRB1）、杀伤细胞免疫球蛋白样受体 2DL4（KIR2DL4）结合，降低 dNK 细胞细胞毒性并诱导其呈耐受表型；同时，HLA-G 通过 ILT2 调控初始 CD4+T 细胞分化为调节性 T 细胞（Treg），最终通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等因子，支持滋养层侵袭、螺旋动脉重塑及血管生成，为胚胎着床提供耐受环境。

图 2. 母胎界面的免疫识别：绒毛外滋养层与母体免疫细胞的相互作用

结果分析

绒毛外滋养层（胎儿细胞）表达母源与父源人类白细胞抗原 - C（HLA-C）及非经典主要组织相容性复合体分子 HLA-E，分别与 dNK 细胞的 KIRDL1/2/3、CD94/NKG2A/NKG2C 受体结合，调控 dNK 细胞活性；同时，母体 CD8+T 细胞通过 T 细胞受体（TCR）直接识别滋养层 HLA 分子（直接同种异体识别），抗原提呈细胞（APC）则通过胞吞作用处理滋养层抗原，再经 HLA II 类分子呈递给 CD4+T 细胞（间接同种异体识别），诱导转化生长因子 -β（TGF-β）、IL-4、IL-10 等耐受型细胞因子分泌，共同维持母胎免疫耐受，支持着床与胎盘发育。

调节性T细胞（Treg）：

明确 Treg 细胞以CD4+CD25+Foxp3+ 为特异性表型，核心功能是通过分泌免疫抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β、IL-35）及直接接触抑制，调控效应 T 细胞、树突状细胞等活性，维持免疫耐受并预防自身免疫病。在妊娠场景中，Treg 细胞在孕早期占蜕膜免疫细胞的 10%-20%，是母胎耐受的 “核心调控者”。

妊娠中的生理适配：胚胎携带的父源同种抗原易触发母体炎症反应，而 Treg 细胞可通过抑制这种过度炎症，营造 “耐受型微环境”，既支持滋养层侵袭与胎盘发育，又避免母体免疫系统攻击胚胎，是健康妊娠维持的关键环节。

研究总结

本文系统性综述，检索 PubMed、Scopus 等数据库 2012-2024 年文献，纳入聚焦 RPL 同种免疫机制及治疗的研究，依据 PRISMA 指南筛选，最终分析免疫细胞（uNK、T 细胞、B 细胞）在母胎界面的作用及现有治疗方案。核心研究方向：通过免疫组化、流式细胞术等分析 uNK 细胞（表面受体 KIR 与 HLA 互作）、T 细胞亚群（Treg 数量 / 功能、Th1/Th2/Th17 平衡）、B 细胞（调节性 B 细胞 / Bregs 及自身抗体）的功能及与 RPL 的关联进行治疗评估并结合 ESHRE 指南分析临床应用价值。

Medicina 期刊介绍

主编：Prof. Dr. Edgaras Stankevi?ius, Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas, Lithuania

期刊涵盖心脏病学和心血管内科、肺病学、妇产科、神经科、骨科和运动医学、牙科、外科等领域。目前已被 DOAJ、Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed、MEDLINE、PMC、Embase 等数据库收录。