论文标题：Chromatin Regulation of HSV Gene Transcription

论文链接：https://www.mdpi.com/1999-4915/17/11/1409

期刊名：Viruses

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/viruses

单纯疱疹病毒（HSV）在人群中普遍存在，引起口唇疱疹、生殖器疱疹、角膜炎、脑炎等多种疾病。HSV主要以潜伏的状态终生存在于人体的外周神经系统，并经常通过再激活引起疾病复发。虽然抗病毒药对急性感染有治疗效果，但相关疾病尚无法被治愈，其根本原因在于病毒的潜伏-再激活循环。越来越多的证据表明，染色质介导的表观遗传调控机制在HSV感染各阶段发挥重要作用，并可能是主导潜伏-再激活开关的决定性因素之一。近日发表于 Viruses 的综述系统总结了HSV基因转录的染色质调控机制，为开发新型治疗策略提供了重要见解。

综述内容：

HSV生命周期包括原发裂解感染、潜伏感染和再激活等阶段。HSV首先在外周组织的非神经细胞进行病毒复制和裂解感染。其中部分病毒进入神经元并在那里建立无复制的潜伏感染，此时病毒基因组以独立于宿主基因组的附加体形式存在于神经元的细胞核。在某些应激因素的刺激下，潜伏的病毒被再激活并重新开始复制，进而沿轴突回到外周组织引起复发感染。染色质介导的基因转录调控贯穿于HSV生命周期的各个阶段。

病毒基因组进入细胞核后，被困在PML核小体中，在那里诸如 DAXX 等成分促使组蛋白沉积到病毒基因组上。由此形成的病毒染色质最初富含宿主限制性因子，它们促进病毒基因组上异染色质的形成以及病毒基因的沉默。病毒蛋白通过不同的机制对抗这种抑制：VP16 与宿主OCT-1和HCF-1形成复合物，招募激活性的组蛋白重塑因子到病毒即刻早期（IE）基因启动子；ICP0 诱导 PML核小体成分和染色质修饰复合物的降解；ICP4 招募预启动复合物以促进早期（E）和晚期（L）基因的转录。在这些病毒蛋白的作用下，病毒基因组上结合的组蛋白及其异染色质修饰（H3K9me3、H3K27me3等）逐渐降低，而激活性的组蛋白乙酰化修饰逐渐升高，这种动态变化为病毒基因组的高效转录创造了有利条件。

在神经元中，随着病毒复制水平的降低和潜伏感染的建立，病毒基因组上结合的组蛋白及其异染色质修饰水平不断升高，最终形成富含异染色质修饰的核小体结构，这为病毒基因组的沉默创造了有利条件。这种表观遗传沉默机制与多种因素相关，包括病毒活化性因子（VP16、ICP0等）的低表达、宿主神经元特异性因子（miR-138、miR-9等）的作用、宿主免疫因子的作用等。病毒潜伏相关转录本（LAT）基因区域与病毒基因组其他区域存在差异调控现象，其机制尚不完全清楚，但有研究表明与CTCF等因子的作用相关。

HSV从潜伏中再激活的过程也与病毒染色质的重塑相关。在某些应激因素的刺激下，病毒基因组上首先发生了组蛋白H3第10位丝氨酸的磷酸化（H3S10p），该修饰拮抗了H3K9me3的抑制性作用，随后组蛋白去甲基化酶进一步去除H3K9me3等异染色质修饰，使病毒基因转录得以重新激活。

多方面证据证明了病毒染色质调控机制在HSV生命周期的运转及潜伏-再激活平衡中发挥重要的调控作用：（1）病毒染色质的状态常与基因转录的活性呈相关性。（2）能够调节病毒复制和/或裂解-潜伏转换的多种病毒和宿主因子对病毒染色质具有相应的影响。（3）负责添加或去除组蛋白修饰的酶的抑制剂能影响病毒复制及从潜伏中再激活的效率。

尽管该领域研究已取得了很大进展，但仍有至少以下核心问题尚未完全解决：（1）裂解感染期间病毒染色质组装和维持的机制。（2）病毒潜伏和再激活的染色质调节机制。（3）病毒裂解基因与潜伏基因差异调控的机制。这些问题的解决可能为开发治愈型疗法提供新策略。