论文标题： Identifying early warning signals of cancer formation

期刊：Quantitative Biology

作者：Chong Yu, Wenbo Li, Xiaona Fang, Jin Wang

发表时间：15 Sep 2022

DOI：https://doi.org/10.1002/qub2.81

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胃癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其早期症状不典型，确诊时往往已处于中晚期，导致手术治愈率低、预后差。因此，探索和识别胃癌发生发展的早期预警信号对于实现早诊早治具有重要意义。近年来，系统生物学和统计物理的发展为复杂疾病的建模与预测提供了新思路。尤其是基因调控网络作为细胞表型稳态维持与转换的核心机制，蕴含着丰富的动态信息。传统研究多关注基因表达的静态差异，难以反映疾病演进过程中系统动力学的关键变化。本研究从非平衡统计物理出发，构建胃癌关键基因的调控网络，结合势能地貌、稳态概率流等理论工具，量化系统的动态稳定性与能量耗散过程。通过模拟不同突变或调控强度下系统的状态转换，提取如熵产生率、平均流量、临界减速和闪烁等早期预警指标，为识别胃癌发生的临界转变点提供理论依据。该研究为从动力学角度解析胃癌发生机制及其早期诊断信号提供了全新视角，也为临床预警系统的建立提供了方法学支持。

近期，国科温州研究院/美国纽约州立大学石溪分校的汪劲研究员与东北师范大学的房晓娜教授在Quantitative Biology期刊发表了一篇题目名"Identifying early warning signals of cancer formation"的文章，通过非平衡态下的系统势能地貌与稳态概率流等理论，利用熵产生率和平均流量等指标，利用基因表达的时间序列，识别胃癌发生过程中的早期预警信号，为早期诊断提供理论依据。

全文概要

理论模型构建与早期诊断预测：

在本研究中，作者构建了弥漫型胃癌（DGC）的基因调控网络，并基于该网络推导其对应的动力学方程，从而获得系统的能量地貌。以TGF-β基因为例，作者将其调控强度作为控制参数，系统性地模拟了DGC系统在不同调控条件下的非平衡动力学行为（见图1）。

图1. 弥散型胃癌（DGC）在TGF-β基因突变下的模拟结果。(A) 二维势能地貌的变化，N 和 C 分别表示正常状态和癌症状态。(B) 当调控强度变化时，地貌的分叉现象。蓝色和红色线分别表示在不同调控强度下的正常态和癌态的稳态点，绿色虚线表示鞍点处的固定点。(C) 当TGF-β调控强度从0变化到1.5时，系统的熵产生率（橙色线）和平均流量（蓝色线）的变化。红色星形和蓝色圆点分别表示正常态和癌态。(D) 随着TGF-β调控强度的改变，系统的临界减速现象和闪烁频率的变化情况。

图A展示了在调控强度从0.1到1.1变化时的势能地貌。随着调控强度的增加，系统由单稳态（仅存在正常状态N）逐渐过渡到双稳态（正常状态N与癌症状态C共存），并最终趋于癌症稳态，表明TGF-β在驱动细胞命运转换中具有关键作用。

图B为系统稳态随TGF-β调控强度变化的分叉图。蓝色、红色和绿色曲线分别表示正常稳态、癌症稳态和鞍点位置，清晰地揭示了在约0.2和1.0附近，系统经历了从单稳态向双稳态以及从双稳态回到单稳态的动态转变过程。

为进一步刻画系统的非平衡特性，作者计算了熵产生率（entropy production rate）和平均流量（mean flux）（见图C）。结果显示，这两项非平衡指标在状态转变临界点附近显著上升，反映出系统能量耗散增强、非平衡性加剧。

图D进一步展示了在调控强度较高（0.9–1.0）范围内，系统出现了典型的临界减速（critical slowing down）和闪烁频率（flickering frequency）变化，这些现象被认为是系统接近临界转变的早期预警信号。

综上，以上模拟结果表明，TGF-β调控强度的变化不仅改变了系统稳态结构，还通过一系列非平衡动力学指标揭示了癌症状态形成的物理机制及其早期诊断信号，为理解DGC的发生发展过程提供了理论支持。

理论结果与临床应用：

尽管平均流量和熵产生率（EPR）能够量化弥漫型胃癌（DGC）系统的早期预警信号，但在实际癌症系统中测量这些指标存在较大挑战。癌症细胞稳态的维持依赖能量消耗，导致系统打破详细平衡和时间反演对称性。为缩小理论与临床之间的差距，作者开发了一种新的方法来量化癌症系统的非平衡动力学，使其更具临床应用潜力。

同时，作者还计算了模拟随机基因表达轨迹中正向与反向两基因互相关函数的差异，以量化时间不可逆性，进而刻画系统的非平衡性（见图2）。如图2B所示，蓝色曲线在系统接近临界点前表现出显著的上升趋势。

图2. 正向与反向互相关函数差值 ΔC 及时间延迟 τ 的模拟结果。（A） 随着调控强度变化，能量地貌的分岔情况。（B）当改变基因 TGF‐β 的调控强度时，正向与反向互相关函数差值 ΔC 及时间延迟 τ 的变化。蓝色和红色曲线分别表示基因 TGF‐β 调控强度变化时 ΔC 和 τ 的变化趋势。

这些随机基因表达轨迹来源于与实验数据趋势一致的模拟。该方法无需直接测量平均通量或熵产率（EPR），便能有效量化癌症系统中的非平衡动力学，弥补了实际检测中对这些指标难以获得的不足。

未来应用前景：

随着生物技术的迅速发展，特别是单细胞测序和时序组学等技术的成熟，获取高分辨率的基因表达时间序列数据将变得更加可行和经济。这将为非平衡动力学理论在实际临床中的应用提供坚实的数据基础。未来，基于基因调控网络构建的非平衡态模型有望广泛应用于各类癌症的早期预警研究，实现对疾病关键转变点的实时监测和干预决策。此外，结合人工智能算法对复杂动力学特征的识别能力，或可进一步提升早期预警信号的准确性与泛化能力。在转化医学层面，该理论框架有望为个体化诊疗策略提供量化支持，例如评估患者的癌变风险等级、监控治疗响应过程中的动力学变化等。长期来看，非平衡系统动力学方法将成为精准医学中不可或缺的分析工具，为揭示复杂疾病的发生发展机制、推动临床智能诊断体系的建立提供重要理论支撑和技术保障。

QB期刊介绍

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