论文标题：Profiling the Antimalarial Mechanism of Artemisinin by Identifying Crucial Target Proteins

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.06.001

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来自中国中医科学院等单位的科研团队在青蒿素抗疟机制研究方面取得最新进展，相关成果以“Profiling the Antimalarial Mechanism of Artemisinin by Identifying Crucial Target Proteins”（通过鉴定关键靶标蛋白探究青蒿素抗疟机制）为题发表于中国工程院院刊《Engineering》。该研究为青蒿素抗疟机制研究开拓了新视角，有望助力解决青蒿素耐药性问题，为全球疟疾防治带来新希望。高鹏、王建友、陈嘉鋆、谷丽维为文章共同第一作者，徐承超、戴凌云、王继刚为通讯作者。

疟疾是全球最致命的传染病之一，尽管青蒿素及其衍生物在疟疾治疗中广泛应用且成效显著，但青蒿素确切的抗疟机制以及关键治疗靶点蛋白一直未明确，部分地区出现的青蒿素耐药性迹象更是引发关注。在此背景下，此次研究意义重大。

研究团队采用质谱 - 细胞热转移技术（MS-CETSA）和转录组学分析联用策略，对青蒿琥酯（ATS，青蒿素的常用衍生物）展开研究。首先，利用 ITDR-MS-CETSA 技术鉴定出 2749 个蛋白质中的 145 个潜在靶点，这些潜在靶点参与有机氮代谢、蛋白质分解等生理进程。随后转录组学分析显示，ATS 处理后疟原虫 2016 个基因上调、1193 个基因下调，进一步分析 145 个靶蛋白基因表达变化，确定氧化还原稳态、脂质代谢和蛋白质合成是 ATS 潜在靶向的关键生理功能，并选取其中 5 个代表性蛋白质进行验证。

在氧化还原稳态方面，恶性疟原虫硫氧还蛋白过氧化物酶 - 1（PfTrxPx1）和 Pf1-CysPxn 被鉴定为潜在靶标。体外实验表明，基于青蒿素的化学探针 AP1 能与重组蛋白 rPfTrx-Px1 和 rPf1-CysPxn 结合，且 ATS 可竞争结合 rPf1-CysPxn，抑制其催化活性。通过一系列实验确定 ATS 与 rPf1-CysPxn 的过氧化半胱氨酸 47 和苯丙氨酸 9 残基结合，阻碍疟原虫清除活性氧。

在脂质代谢过程中，恶性疟原虫 PMT 和乙醇胺激酶（PfEK）是潜在靶标。实验证实它们与 ATS 特异性结合，脂质组学分析显示 ATS 处理后多种脂类表达变化，PC 相关物质丰度下降、PE 含量增加，表明 ATS 影响寄生虫脂质组成，干扰其生长繁殖。

对于蛋白质合成，恶性疟原虫延伸因子 1-α（PfEGF1-α）被确定为潜在靶蛋白。实验证明 ATS 与 PfEGF1-α 特异性结合，且能影响疟原虫蛋白质从头合成。

图1. ATS 同时干扰恶性疟原虫体内①氧化还原平衡、②脂质代谢和③蛋白质合成，通过靶向几种必需蛋白发挥抗疟作用。DV：消化泡；HZ：疟色素；Mito：线粒体。

该研究团队通过创新研究方法，成功鉴定出青蒿素抗疟的关键靶标蛋白和作用途径，为青蒿素抗疟机制研究提供了关键证据，也为优化现有疟疾联合疗法、应对青蒿素耐药性提供了重要的理论基础和潜在方向，在全球疟疾防治进程中迈出了坚实的一步，后续有望推动更多相关研究及应用的发展，持续为全球健康事业贡献力量。

引用信息：

Peng Gao, Jianyou Wang, Jiayun Chen, Liwei Gu, Chen Wang, Liting Xu, Yin Kwan Wong, Huimin Zhang, Chengchao Xu, Lingyun Dai, Jigang Wang. Profiling the Antimalarial Mechanism of Artemisinin by Identifying Crucial Target Proteins. Engineering, 2023, 31(12): 86–97. https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.06.001

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开放获取全文

https://www.engineering.org.cn/engi/EN/10.1016/j.eng.2023.06.001

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