论文标题：Exploration of the mechanism and therapy of ovarian aging by targeting cellular senescence

期刊：Life Medicine

作者：Weicheng Tang, Kaichen Wang, Yourong Feng, Kuan-Hao Tsui, Keshav K. Singh, Michael. Stout, Shixuan Wang, Meng Wu

发表时间： 15 Feb 2025

DOI：10.1093/lifemedi/lnaf004

微信链接：点击此处阅读微信文章

对于人类而言，卵巢功能通常在35岁左右开始下降，37岁后逐渐恶化，最终在50岁左右停止生殖功能。值得注意的是，越来越多的妇女往往受到社会因素的影响，选择将生育推迟到生命的后期。因此，卵巢衰老导致的生育能力下降在生殖医学领域提出了重大挑战，因为没有任何治疗方式被证明可以延缓卵巢衰老。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣和吴梦课题组在Life Medicine杂志在线发表了题为Exploration of the mechanism and therapy of ovarian aging by targeting cellular senescence的论文，系统探讨了卵巢细胞衰老机制及其潜在治疗策略，指出细胞衰老是卵巢衰老的关键驱动因素之一，引发慢性炎症、组织纤维化及卵泡耗竭，靶向清除或调控衰老细胞有望成为延缓卵巢衰老的新策略。

卵巢是女性生殖和内分泌功能的核心器官，但随着年龄增长，卵巢功能会逐渐下降，导致生育能力降低、月经周期改变，甚至引发一系列健康问题。近年来，研究发现细胞衰老可能是卵巢衰老的关键因素之一。细胞衰老是指细胞在受到各种内外部应激因素的影响下，进入一种不可逆的停滞状态，无法继续正常分裂和发挥功能。这种状态的细胞虽然没有死亡，但却会释放出一系列有害的炎症因子，影响周围细胞的正常功能，进而加速组织和器官的衰老。

一、卵巢中的衰老细胞

在卵巢中，细胞衰老不仅影响卵母细胞的质量和数量，还会干扰颗粒细胞、间质细胞、内皮细胞等其他细胞的功能，最终导致卵巢功能的下降。例如，卵母细胞中的端粒缩短、DNA损伤、线粒体功能障碍等衰老标志，会直接影响卵子的受精能力和胚胎发育潜力；而颗粒细胞的衰老则会影响激素分泌，干扰正常的月经周期和排卵过程；卵巢间质细胞衰老影响卵巢微环境，分泌的衰老相关分泌表型（SASP）会进一步引起颗粒细胞和卵母细胞的衰老，最终导致卵巢功能衰退；另外，卵巢免疫细胞、内皮细胞、上皮细胞在衰老的过程中也发生显著变化，导致卵巢微环境的改变和生育力的下降（图1）。

图1：卵巢各种细胞衰老的过程

二、卵巢细胞衰老的多重诱因

1. 端粒缩短

端粒是染色体末端的保护结构，随着细胞分裂次数的增加，端粒会逐渐缩短。当端粒缩短到一定程度时，细胞就会进入衰老状态。在卵巢中，端粒缩短与卵母细胞和颗粒细胞的衰老密切相关。例如，研究发现，随着年龄增长，卵巢中端粒酶活性降低，导致端粒缩短，进而影响卵母细胞的基因组完整性和颗粒细胞的功能。

2. DNA损伤

DNA损伤是细胞衰老的另一个重要诱因。在卵巢中，DNA损伤可能由多种因素引起，如化疗药物、氧化应激等。当DNA损伤无法被有效修复时，细胞就会启动衰老程序。例如，BRCA1/2和ATM基因在DNA双链断裂修复中起关键作用，这些基因的突变会导致卵母细胞和颗粒细胞的DNA损伤修复能力下降，加速卵巢衰老。

3. 氧化应激

氧化应激是指体内活性氧（ROS）的产生与清除失衡，导致ROS水平过高。卵巢中的氧化应激会损伤细胞内的脂质、蛋白质和DNA，从而引发细胞衰老。研究发现，随着年龄增长，卵巢中的抗氧化物质含量减少，而ROS水平升高，这使得卵母细胞和颗粒细胞更容易受到氧化损伤，进而导致细胞衰老和卵巢功能下降。

4. 线粒体功能障碍

线粒体是细胞的能量工厂，也是细胞衰老的关键调节器。在卵巢中，线粒体功能障碍会导致能量代谢异常、氧化应激增加和细胞凋亡。例如，研究发现，随着年龄增长，卵母细胞和颗粒细胞中的线粒体数量减少，线粒体膜电位降低，这会影响细胞的能量供应和功能维持，进而加速细胞衰老。

5. 晚期糖基化产物积累

晚期糖基化终产物（AGEs）是细胞内外糖基化形成的产物，是还原糖与蛋白质、氨基脂质和核酸的游离胺发生非酶反应的一种代谢产物。在卵巢衰老过程中，AGEs积累增多，可促进蛋白质损伤、氧化应激和炎症，从而促进卵母细胞衰老。这些作用主要由AGEs受体（RAGE）介导[79]。RAGE是一种多配体蛋白，具有重要的促炎作用。卵巢细胞中AGEs与RAGE结合可激活多种炎症信号通路，包括MAPK、ERK1/2、PKC和NF-κB等。

6. 化疗相关损伤

化疗药物既针对恶性细胞，也针对非恶性细胞，会导致细胞衰老和凋亡。临床上常用的化疗药，包括环磷酰胺、顺铂和多柔比星，都可引起卵巢的颗粒和间质细胞衰老，促进SASP的分泌。化疗药主要通过促进DNA损伤、中断细胞周期、增加氧化应激和炎症反应以及损害线粒体功能等机制诱导卵巢细胞衰老。

图2：卵巢细胞衰老的机制

三、针对卵巢细胞衰老的干预措施

1. 药物干预

近年来，科学家们发现了一些能够靶向细胞衰老的药物，这些药物被称为“抗衰老药物”。例如，达沙替尼和槲皮素联合使用可以减少卵巢中衰老细胞的数量，改善卵巢储备和卵子质量。雷帕霉素则通过抑制mTOR信号通路，减轻卵巢衰老相关的炎症反应和氧化应激，延长卵巢寿命。此外，二甲双胍、白藜芦醇、褪黑素和辅酶Q10等药物也在动物实验中显示出对卵巢细胞衰老有改善作用。

2. 生活方式调整

除了药物干预，生活方式的调整也对延缓卵巢衰老具有重要意义。保持健康的饮食习惯，摄入足够的抗氧化剂（如维生素C、维生素E、硒等）可以帮助减轻氧化应激。此外，适度的运动可以提高身体的抗氧化能力和线粒体功能，从而对抗细胞衰老。同时，避免接触有害物质（如烟草、化学污染物等）也有助于保护卵巢健康。

四、结语

卵巢衰老是一个复杂的生物学过程，细胞衰老在其中扮演了重要角色。通过深入了解细胞衰老的机制和影响因素，可以为延缓卵巢衰老提供新的思路和方法。虽然目前的抗卵巢衰老治疗仍处于研究阶段，但随着科学技术的不断进步，相信未来会有更多有效的干预措施问世，帮助女性更好地应对卵巢衰老带来的挑战，保持健康和活力。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf004

引用本文：

Weicheng Tang, Kaichen Wang, Yourong Feng, Kuan-Hao Tsui, Keshav K Singh, Michael B Stout, Shixuan Wang, Meng Wu, Exploration of the mechanism and therapy of ovarian aging by targeting cellular senescence, Life Medicine, Volume 4, Issue 1, February 2025, lnaf004, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnaf004

作者简介

王世宣

华中科技大学同济医学院

附属同济医院

王世宣，二级教授、主任医师，博士研究生导师，楚天学者特聘教授，国之名医获得者。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科学系副主任、妇科主任，国家妇产疾病临床中心副主任，湖北省妇科医疗质量控制中心主任。团队研究方向为女性生殖衰老。获得包括国家重点研发计划、国际科技合作专项、国家自然科学基金项目、卫生部行业专项、教育部重点项目等课题20余项。在Nature Aging、Nature Genetics、Advanced Materials、Am J Obstet Gynecol等国际期刊发表SCI论文200余篇，总引用次数8433，单篇最高引用次数417次，H指数52。参与制定多项行业规范标准，包括12项共识，3项指南，3个临床诊治建议。主编系统阐释卵巢功能兴衰奥秘的医学专著《卵巢衰老》（人民卫生出版社，评为2021年度“医界好书”）和《Ovarian Aging》（Springer 出版社）。授权卵巢功能保护相关专利6项，软件著作权2项。获得国家及省部级奖项10余项，其中“卵巢衰老评估、预警和干预的创新性研究与应用”获湖北省科技进步奖一等奖。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中12种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

中国学术前沿期刊网

http://journal.hep.com.cn