论文标题：Levo-Stepholidine as a Potential Cognitive Enhancer: Insights into Executive Function and Memory Improvements

论文链接：https://doi.org/10.3390/biomedicines12122680

期刊名：Biomedicines

期刊主页：https://www.mdpi.com/2227-9059/12/12/2680

认知功能障碍是精神疾病的核心临床特征。精神疾病患者存在广泛的认知缺陷，如注意力、记忆、推理和执行功能，包括工作记忆、反应抑制和认知灵活性等，这些缺陷不仅导致患者服药依从性下降，增加精神疾病复发、症状持续和自杀风险，还严重影响他们的生活功能。目前治疗精神分裂症、双相情感障碍和重症抑郁症等神经精神疾病的方案在改善认知缺陷方面效果有限。

左旋千金藤啶碱 (Levo-stepholidine，l-SPD) 被用做抗精神病药物，它是从千金藤属植物 (Stephania intermedia) 中提取的一种生物碱，由中国科学家金国章院士研发。l-SPD 在生物体内具有多重药理学特性，激活多巴胺D1受体同时抑制D2受体的双重作用，还可以促进多巴胺的释放。研究证实，l-SPD 通过抑制伏隔核多巴胺D2受体，同时/或激活前额叶皮层D1受体，缓解精神分裂症、抑郁症等症状。理论上，l-SPD 可通过作用于皮层多巴胺系统改善认知症状，但其在执行功能和记忆功能中的作用尚未得到系统评估。在这项研究中，来自复旦大学脑科学研究院张雪寒老师及其团队在 Biomedicines 期刊发表了文章，采用一系列行为范式确定 l-SPD 的认知功能增强作用及其机制。

图文摘要

研究过程与结果

1、采用延缓交替T迷宫行为范式，确定 l-SPD 增强工作记忆的作用

在延缓交替T迷宫这一行为范式中，动物需要在延缓期间 (10-20秒) 记住前一次实验中访问的是哪条臂——这是工作记忆成分，并选择进入相反的臂，才能得到奖赏。当动物连续做出错误选择时，采用纠正程序，即同一臂再次放置奖赏，给动物改变选择的机会。有两种类型的错误选择：一种是“Win-shift”，即动物在选择正确臂后，下一个实验没有改变选择；另一种是“Lose-shift”，即动物重复了上一次实验中的错误选择。“Win-shift”表明工作记忆存在缺陷，而“Lose-shift”则反映了错误纠正能力的不足。

腹腔注射 l-SPD 后6小时和30小时后进行行为学测试，动物在延缓交替T迷宫测试中的正确选择率显著升高，“Win-shift”错误个数显著降低，表明 l-SPD 对工作记忆有增强作用。

图为l-SPD 在 T 迷宫的选择交替任务中增强了大鼠的工作记忆

2、采用停止信号行为范式，确定 l-SPD 增强反应抑制能力的作用

探鼻停止信号行为范式，使用声音刺激 (约4 kHz，60 dB) 作为停止信号，指示动物停止探鼻行为。声音响起，有一个延迟，延迟时间长，动物听到声音不容易停止探鼻行为。延迟时间短，则动物比较容易停止探鼻行为。

根据独立赛马模型，该模型将停止信号任务中的表现描述为两个独立内部过程之间的竞争，由此计算停止信号反应时间 (SSRT)。SSRT可用于衡量反应抑制能力，较小的SSRT表明对不适当反应的抑制能力更强，意味着动物能够迅速响应停止信号并停止行为。相反，较大的SSRT表明动物更难抑制不适当行为，因为响应停止信号所需的时间更长。

腹腔注射 l-SPD 后6小时和30小时后进行行为学测试，动物的停止信号反应时间 (SSRT) 明显降低，表明 l-SPD 对反应抑制能力有增强作用。

图为l-SPD增强大鼠停止信号反应抑制能力。

3、采用痕迹恐惧条件化行为范式，确定 l-SPD 增强记忆的长时程储存

痕迹恐惧条件化行为范式，是声音条件刺激 (CS) 结束后10-40秒，才给予足部电击的非条件刺激 (US)。前额叶皮层参与痕迹恐惧记忆的形成和储存。腹腔注射 l-SPD 6小时进行痕迹恐惧条件化，在1天和7天后进行恐惧记忆检测。实验结果显示，l-SPD 不影响恐惧记忆的获得，不影响行为训练后1天的恐惧记忆储存，但训练后7天 l-SPD 组动物的恐惧记忆显著强于对照组动物，表明 l-SPD 增强记忆的长时程储存。

图为 l-SPD对痕迹恐惧记忆形成和储存的影响

4、采用免疫印迹方法，确定 l-SPD 上调前额叶皮层谷氨酸受体表达

l-SPD 增强执行功能和记忆储存可能是由于前额叶皮层谷氨酸能突触传递的增强。在腹腔注射 l-SPD 后0.5小时和6小时，取内侧前额叶组织，检测谷氨酸受体的表达水平。结果显示，全身注射 l-SPD 后0.5小时前额叶AMPA受体GluR1亚基，以及NMDA受体的GluN2A和GluN2B的表达显著上调，在注射后6小时，谷氨酸受体表达水平仍有显著上调。

图为l-SPD对前额叶皮层谷氨酸受体表达的影响（免疫印迹方法）

研究结论

l-SPD 能够增强执行功能和记忆能力，并上调前额叶皮层中谷氨酸受体的表达，为临床治疗精神病性疾病中的认知障碍提供了新的思路和潜在药物依据。