论文标题：Gut microbiota-dependent phenylacetylglutamine in cardiovascular disease: current knowledge and new insights

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Yaonan Song, Haoran Wei, Zhitong Zhou, Huiqing Wang, Weijian Hang, Junfang Wu, Dao Wen Wang

发表时间：15 Feb 2024

DOI：10.1007/s11684-024-1055-9

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导 读

华中科技大学同济医学院附属同济医院吴俊芳等在Frontiers of Medicine发表综述论文《肠道菌群依赖性苯乙酰谷氨酰胺在心血管疾病中的作用：当前研究进展与新见解》（Gut microbiota-dependent phenylacetylglutamine in cardiovascular disease: current knowledge and new insights）。本文综述了肠道菌群代谢物苯乙酰谷氨酰胺的代谢途径、检测方法、在心血管疾病中的流行病学证据与作用机制，及其作为生物标志物和治疗靶点的临床意义。

近年来，肠道菌群作为人体“微生物器官”的重要性日益凸显，其通过参与能量代谢、免疫调节和肠道屏障功能，深刻影响宿主健康。随着代谢组学技术的发展，肠道菌群衍生代谢物与心血管疾病的关联成为研究热点。在此背景下，苯乙酰谷氨酰胺作为一种由肠道菌群参与合成的氨基酸衍生物，其与心血管疾病的关联及潜在机制逐渐受到关注。尽管已有研究提示苯乙酰谷氨酰胺水平与心力衰竭、冠心病等疾病风险相关，但其代谢途径、检测方法、临床价值及跨器官调控机制尚未完全明确，亟需通过整合现有证据，为后续研究提供方向。

华中科技大学同济医学院附属同济医院吴俊芳等系统梳理了苯乙酰谷氨酰胺的代谢途径、检测技术、在心血管疾病中的流行病学证据、潜在机制、器官间交互作用及临床转化前景，为理解肠道菌群-代谢物-心血管疾病轴提供了全面视角。苯乙酰谷氨酰胺的生成始于必需氨基酸苯丙氨酸的代谢。人体无法自主合成苯丙氨酸，需通过饮食摄入并经小肠吸收，未被吸收的部分在大肠内经肠道菌群代谢为苯丙酮酸（图1）。在克里斯滕森菌科、毛螺菌科等菌群的作用下，苯丙酮酸通过两条途径转化为苯乙酸：一条由苯丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶催化生成苯乙酰辅酶A，另一条经苯丙酮酸脱羧酶作用生成苯乙醛。苯乙酸随后经门静脉进入肝脏，在人类中与谷氨酰胺结合生成苯乙酰谷氨酰胺，而在啮齿类动物中则主要与甘氨酸结合为苯乙酰甘氨酸。作为一种尿毒症毒素，苯乙酰谷氨酰胺主要通过肾脏肾小管分泌排泄，其清除率随肾小球滤过功能下降而降低，因此在慢性肾病患者血浆中易发生蓄积，并被视为肾功能不全的早期标志物。

图1 苯乙酰谷氨酰胺的代谢途径

在检测方法方面，苯乙酰谷氨酰胺可通过核磁共振、液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）及气相色谱-质谱联用等技术定量。核磁共振平台样本处理简便且通量高，但灵敏度较低，难以检测血浆中低浓度的苯乙酰谷氨酰胺；而LC-MS/MS凭借高特异性和精确度，成为目前临床最常用的检测手段，其通过稳定同位素内标法可实现准确定量。此外，酶联免疫吸附试验（ELISA）也被用于检测，但结果显示其测定值普遍低于质谱法，可能与抗体交叉反应或基质干扰有关。

流行病学研究表明，苯乙酰谷氨酰胺水平与多种心血管疾病密切相关。在心力衰竭领域，多项研究证实，血浆苯乙酰谷氨酰胺升高是心力衰竭患者心血管死亡或再入院的独立危险因素，其预测价值与传统生物标志物N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）具有互补性。尤其在NT-proBNP水平正常的保留型心力衰竭患者中，苯乙酰谷氨酰胺可显著提升风险分层能力。在冠心病与动脉粥样硬化中，苯乙酰谷氨酰胺水平与冠状动脉狭窄程度、支架内再狭窄风险及外周动脉疾病显著相关，且在传统危险因素极低但斑块负荷极高的“无法解释的极端动脉粥样硬化”患者中仍呈高表达，提示其可能通过肠道菌群紊乱参与残余风险调控。心律失常方面，房颤患者血浆苯乙酰谷氨酰胺水平升高，且与左心房直径相关，其机制可能涉及心肌细胞凋亡、氧化应激及钙调蛋白激酶II激活；在心力衰竭小鼠模型中，苯乙酰谷氨酰胺还通过激活TLR4/AKT/mTOR信号通路增加室性心律失常易感性。

苯乙酰谷氨酰胺参与心血管疾病的机制主要涉及血小板活化、炎症反应及氧化应激。研究证实，苯乙酰谷氨酰胺可通过激活α2A、α2B和β2肾上腺素受体增强血小板反应性，缩短血栓形成时间，而β受体阻滞剂卡维地洛可部分逆转这一效应（图2）。此外，苯乙酰谷氨酰胺可诱导心肌组织炎症细胞浸润，上调IL-1β、IL-6等促炎因子表达，并通过激活NLRP3炎症小体加剧氧化应激和内皮功能障碍。值得注意的是，其同源物苯乙酰甘氨酸在动物模型中显示出心肌保护作用，提示该类代谢物的生物学效应可能存在浓度依赖性或组织特异性差异。

图2 苯乙酰谷氨酰胺对心血管系统的影响及其不同机制

作为一种跨器官代谢物，苯乙酰谷氨酰胺的生成与清除依赖肠-肝-肾轴的协同调控。肠道菌群组成决定着苯乙酸的生成效率，肝脏的谷氨酰胺结合反应为限速步骤，而肾脏排泄功能直接影响血浆水平。这种多器官交互提示，苯乙酰谷氨酰胺可能作为“肠-心-肾轴”的关键信号分子，参与心血管与肾脏疾病的共病机制。

综上所述，本文系统阐明了苯乙酰谷氨酰胺在心血管疾病中的作用及机制，为理解肠道菌群代谢物的临床价值提供了重要参考。随着研究的深入，靶向肠道菌群-苯乙酰谷氨酰胺轴有望成为心血管疾病预防和治疗的新策略，但仍需解决检测标准化、调控安全性及机制精细化等关键问题。

原文信息

标题

Gut microbiota-dependent phenylacetylglutamine in cardiovascular disease: current knowledge and new insights

作者

Yaonan Song, Haoran Wei, Zhitong Zhou, Huiqing Wang, Weijian Hang, Junfang Wu, Dao Wen Wang

机构

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China; Hubei Key Laboratory of Genetics and Molecular Mechanisms of Cardiological Disorders, Wuhan 430030, China

通讯作者

Junfang Wu

引用这篇文章

Yaonan Song, Haoran Wei, Zhitong Zhou, Huiqing Wang, Weijian Hang, Junfang Wu, Dao Wen Wang. Gut microbiota-dependent phenylacetylglutamine in cardiovascular disease: current knowledge and new insights. Front. Med., 2024, 18(1): 31–45

https://doi.org/10.1007/s11684-024-1055-9

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-024-1055-9

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-024-1055-9

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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