华东理工大学教授许建和、郁惠蕾团队联合上海交通大学教授赵一雷团队，提出了通过调控底物通道内构象翻转来提升催化效率的工程范式，并通过计算模拟定量揭示了突变降低翻转能垒的机制，为理性设计高效生物催化剂提供了创新思路。相关研究成果日前发表于《德国应用化学》，并被选为“Very Important Paper”。
手性氰醇是合成β2-肾上腺素受体激动剂药物的关键前体。来自欧洲李的羟腈裂解酶（PcHNL5）虽能催化合成手性氰醇，但其对底物的催化效率极低。研究团队前期通过构建PcHNL5L331A突变，拓宽了PcHNL5的底物通道，但催化效率相比于天然底物仍有较大差距。
在此基础上，研究团队运用X射线晶体学与分子动力学模拟，在PcHNL5L331A突变体中发现了一种“倒置”的非生产性底物结合状态。在该状态下，底物醛基无法与催化中心正确结合，进而阻碍反应进行。机制研究表明，高效的催化循环依赖于底物从“非生产性”向“生产性”结合状态的构象翻转。
进一步地，研究团队成功获得了三重突变体PcHNL5L331A/S333V/P340L，其中S333V突变直接消除了稳定非生产性构象的氢键，P340L突变间接增强了关键残基Phe72构象的柔性，从而共同促进了底物向生产构象的高效翻转。在双相反应体系中，突变体催化转换数高达36000次，并保持>99%的对映选择性。目前，研究长队已成功将该方法应用于克级规模合成高光学纯度的药物中间体。
酶工程策略对比：传统vs本研究。图片由研究团队提供
相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202515778
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