广州医科大学霍夫曼免疫研究所教授Jean-Luc Imler/研究员蔡华团队，在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，研究发现果蝇cGLR-STING驱动系统性宿主反应。相关成果近日发表于《细胞报告》（Cell Reports）。

病毒感染对所有生命有机体构成无处不在的威胁。研究并利用生物体抗病毒策略的多样性对防控人类社会关注的病毒性传染病至关重要。天然免疫是所有生命有机体控制病毒感染的第一道防线。尽管病毒种类多样，病毒进入细胞后主要被机体天然免疫识别的是病毒核酸。

在果蝇中，业界很长一段时间认为核糖核酸干扰（RNA干扰）是唯一识别病毒核酸的广谱抗病毒免疫机制。2021年，Jean-Luc Imler/蔡华团队同合作者，研究发现黑腹果蝇中两个与cGAS相关的受体，命名为cGLR1和cGLR2。他们首次揭示了昆虫识别病毒核酸触发抗病毒免疫信号转导的分子机制。

此后，Jean-Luc Imler/蔡华团队同合作者，研究进化上跨越了5000万年14种不同种属果蝇中由CDN引发的免疫反应，鉴定发现目前最强的果蝇干扰素基因刺激因子（STING）激动剂，新型环状二核苷酸2′3′-cdi-GMP。既然cGLR-STING和核糖核酸干扰这两种抗病毒机制都可以识别病毒的双链核糖核酸，那为什么果蝇体内要同时存在两种识别病毒双链核糖核酸的机制？

针对上述科学问题，Jean-Luc Imler/蔡华团队发现了病毒感染果蝇可以激活非感染细胞以及远端组织中的干扰素基因刺激因子信号通路，脂肪体特异性表达cGLR2可以抑制肠道病毒Nora的感染。此外，干扰素基因刺激因子信号的系统性激活不仅可以通过交配从雄性果蝇传递到雌性果蝇，还可以影响包括睡眠在内的多种昆虫生理过程。

具体而言，该团队在干扰素基因刺激因子终止密码子前敲入编码eGFP的基因序列，得到STING-GFP报告果蝇，从而可以在果蝇体内跟踪干扰素基因刺激因子通路的激活情况。他们发现注射环状二核苷酸3′2′-cGAMP后，干扰素基因刺激因子信号在四种组织中被激活。然后，比较了注射3′2′-cGAMP和感染了两种不同病毒的果蝇，发现STING∷GFP在不同组织中的诱导模式相同，提示病毒感染可以系统性激活果蝇体内的干扰素基因刺激因子信号。

之后，研究团队发现脂肪体中过表达cGLR2可以诱导远端组织中的干扰素基因刺激因子信号，并且可以抵抗肠道病毒Nora的感染。令人惊讶的是，果蝇C病毒和Nora感染激活的系统性干扰素基因刺激因子信号可以在交配过程中从雄性果蝇以cGLR1/2依赖的方式传递到雌性果蝇。不仅如此，果蝇C病毒感染会以cGLR1/2和干扰素基因刺激因子依赖的方式改变果蝇睡眠行为。

论文通讯作者蔡华表示，该研究结果提示cGLR通过识别局部病毒感染，诱导环状二核苷酸生成并在血淋巴中循环，调动果蝇系统性的抗病毒免疫反应。这种由环状二核苷酸介导的系统性抗病毒免疫，可能是昆虫除了核糖核酸干扰，还存在识别双链核糖核酸的cGLR-STING通路的重要原因。而果蝇干扰素基因刺激因子通路对睡眠等生理功能的调控，提示应对感染时触发的免疫系统，还具有调节其他生理功能的作用。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115081