近日，山东大学基础医学院教授于书彦团队在Molecular Therapy在线发表研究论文，揭示关于抑郁症的最新研究成果。山东大学基础医学院博士研究生樊翠琴为第一作者，基础医学院生理与病理生理学系于书彦教授为通讯作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

抑郁症是全世界普遍面临的严峻医学问题和社会问题，其典型症状主要包括快感缺失、行为绝望、心境低落和悲观厌世等，严重影响和降低人们的生存质量。抑郁症的发病机制复杂，且目前临床抗抑郁治疗预后差、新开发药物在临床试验中失败率高，因此亟需寻找抑郁症治疗的新靶点。

多病因机制是抑郁症发病的显著特点，近年临床证据表明，神经炎症是抑郁症发病的潜在危险因素，但机制不清。小胶质细胞是中枢神经系统炎症反应的主要参与者，于书彦团队前期的系列性研究发现抑郁症相关脑区，如海马、前额叶皮质等部位小胶质细胞激活，并伴随海马齿状回区（dentate gyrus, DG）新生的神经元减少。

成年神经发生被认为是脑稳态维持和疾病发生的重要参与者，主要受遗传背景、环境应激、生长因子、病理性损伤等因素的调节，但其是否参与抑郁症的发生发展，特别是小胶质细胞与神经干细胞（或神经元）之间的双向交互作用是否参与了神经发生的调控过程，目前尚不清楚。

研究团队发现，抑郁症大鼠的脑脊液和血清中含有大量来源于小胶质细胞的外泌体，可显著影响体外培养的神经干细胞的增殖、分化，并调控成年动物海马DG区新生神经元的数量及功能。

进一步研究证实，小胶质细胞来源的外泌体中携带的miR-146a-5p通过靶向核转录因子Krüppel-like factor 4（KLF4)）抑制神经干/祖细胞的增殖以及向成熟神经元的分化，导致新生的神经元数目减少，从而影响海马神经环路的整合及功能放电活动，导致抑郁样行为的发生。

研究亦发现环状RNA-ANKS1B可能作为miR-146a-5p的海绵，通过海绵吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，参与调节海马DG区的神经发生。

综上所述，该研究结果表明，激活的小胶质细胞可能通过释放外泌体，这一新的细胞间通讯方式，调控大鼠海马的神经发生过程，导致海马神经元网络结构异常和功能障碍，最终促进抑郁症状的发生。小胶质细胞来源的miR-146a-5p在此过程中发挥了重要的信号转导介质的作用，这为抑郁症的治疗提供了潜在的靶点和思路。

研究得到国家自然科学基金和山东省自然科学基金重点项目的支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.11.006