作者:孙明伟 郑焙文 高福 朱宝利 来源:《生物工程学报》 发布时间:2010-11-18 15:28:31
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人类与病原菌的军备竞赛:NDM-1耐药基因与超级细菌
 
5 耐药菌应对策略
 
如何抵御病菌的侵袭是人类亘古不变的生存问题。随着病原菌中耐药基因的不断积累,我们陷入了“抗生素-耐药菌-新型抗生素”的恶性循环。如今,越来越长的超级细菌清单令人触目惊心。人类站在“后抗生素时代”的边缘,再谈耐药菌的对策,不可同日而语。
 
据报道,目前带有NDM-1的超级细菌正在全球蔓延,在英国、美国、加拿大、澳大利亚、法国和荷兰等地区也都出现了疑似感染病例。虽然,仍有两种抗生素——替加环素和多粘菌素对其有效,但由于一些种类的细菌对替加环素的敏感性十分有限,而多粘菌素对人体肾脏和神经系统又具有毒副作用,因而都不适合大规模使用。况且,抗生素早已成了“双刃剑”,对于任何类型的细菌感染性疾病,再去一味地依赖抗生素,终究会重蹈覆辙。有一些学者提出对抗生素进行修饰,如在万古霉素分子上增加疏水性支链,以增强靶位亲合力。但这也只不过是权宜之计,细菌惊人的突变率很快便能形成新的耐药机制。因此,许多医学家和研究者们已纷纷着手寻找新型抗菌药物和新的抗感染方法。例如,有人发现通过降低微生物复制时的错误频率,可以防治病菌迅速进化出耐药基因:2007年,美国加州斯克利普斯研究所的Floyd Romesberg等人发现了一种名为LexA的基因,它是细菌具有错误倾向的DNA聚合酶的一个关键开关。研究者们通过筛选找到了能够抑制LexA的小分子化合物,从而能够防止在环丙沙星等DNA抑制型抗生素存在下的细菌变异。这种LexA抑制分子使抗生素变得更加有效,同时减缓细菌对于抗菌药物的自然响应。另外,采用高通量筛选技术开发的新型治疗药物可以有效针对病菌的特异性靶位。虽然比传统的抗生素具有较窄的作用谱,但这些药物可以有效减少耐药基因选择和扩散的机会,这当然还要有相应的快速诊断系统与之相匹配。因此,发展快速准确的耐药性检测手段至关重要。病原菌及其耐药性的快速检出,会大大减少抗生素处方的误用率;令人们及时选取针对性更强的抗生素,减轻细菌耐药基因产生的选择压力,从而控制耐药菌的出现。与此同时,近年来提出的“源于自然,回归自然”的微生态疗法主张扶持生理性微生物,通过生物拮抗抑制某些致病菌、调整和改善人体微环境、提高机体防御功能,也不失为一种防治感染性疾病的新途径。
 
目前发现的具NDM-1的耐药菌多在医院内流行,这可能表明此类细菌虽然耐药性极强,但致病能力相对较弱,或者更适于在医院内传播。医院感染的耐药菌株已经和耐多药结核菌、艾滋病病毒一起被列为21世纪人类面临威胁的三大病原微生物。当前,WHO也建议各国落实医院感染控制措施,谨慎使用抗生素,从而减少细菌对抗生素产生抗药性的机会。因此,也应该尽快强化医源性感染和交叉感染的预防和控制,建立细菌耐药性的全球监控。具体来说,首先必须合理选择抗生素并适当控制使用剂量:抗生素种类繁多,合理选用是有效对抗病原菌的前提,也是提高抗生素使用效果,降低副作用的重要因素;而低于抑菌浓度的抗生素不但达不到杀菌效果,并且长期使用还会对细菌有利,促其获得耐药性。此外,在饲养业中也一定要有科学的用药策略和严格的停药期:同一环境中连续使用同种抗生素容易使病菌产生耐药性;停用一种抗生素一段时间可使动物体内残留的抗生素排出体外,并逐渐衰减掉,从而减少环境中的抗生素污染。这是因为一些细菌在获得新的耐药因子时往往伴随着相应生理途径中的某些缺陷,耐药细菌虽然更适于有抗生素存在的压力环境,但在没有抗生素的天然环境下反而不如其他非耐药的细菌更具优势。因此,科学地轮换用药和穿梭用药,就是以包括多种抗菌药物在内的抗生素“核武库”为依托,利用抗生素给药期的时间间隔淘汰掉相应的耐药细菌,并在反复用药中达到将其彻底消灭的目的。这其中,抗生素施用的战略性思想显得尤为重要。
 
总而言之,在缺乏新结构、新靶点抗菌药物的现状下,有计划、有目的地合理使用抗菌药物,延长现有药物的使用寿命,才是当前最行之有效的策略。因此,抗击超级细菌,需要国际社会的共同参与。
 
6 结语
 
在人类数千年的文明史中,各种病原菌一直是我们最具威胁的敌人。抗生素的出现从疾病和感染的灾难中挽救了无数人的生命。然而几十年来,“道高一尺,魔高一丈”的军备竞赛最终给人们留下的却是数以百计的抗生素以及源源不断的耐药菌。
 
当我们头上的天空因气候变暖而崩裂时,脚下的大地也在塌陷——人类不合理的抗生素使用招致了超级细菌的反噬,那将同样是一场巨大的灾难。今天,“超级细菌”带给我们的不该仅仅是恐慌,更多的应当是警钟长鸣。
 
一个人的安全是脆弱的,共同的防御才是坚固的。当公共卫生安全受到威胁的时候,没有人可以独善其身。超级细菌并不可怕,可怕的是不断产生新的超级细菌。所以,在全球范围内停止抗生素的滥用是控制与防治超级耐药菌的当务之急。而这,需要全人类的共同努力。我们仍然相信,随着医学和生命科学的不断发展,人们终将有能力在这场军备竞赛中赢得人类健康的最后胜利。
 
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