作者:孙明伟 郑焙文 高福 朱宝利 来源:《生物工程学报》 发布时间:2010-11-18 15:28:31
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人类与病原菌的军备竞赛:NDM-1耐药基因与超级细菌
 
1.2 旧药与新瓶?
 
很快,科学家们的担忧变成了现实……
 
2010年8月11日,《柳叶刀-传染病》 (The Lancet Infectious Diseases) 杂志报道了包括Walsh教授在内的英国、印度、巴基斯坦、瑞典和澳大利亚等国学者联合进行的一项研究:他们在印度、巴基斯坦和英国共分离得到180株含有blaNDM-1质粒基因的细菌。其中有些菌株中还不止有一个质粒上带有blaNDM-1基因。这些细菌中大多数为肺炎克雷伯杆菌 (111株) 或大肠杆菌 (36株)。实验发现,它们除了替加环素 (Tigecycline) 和多粘菌素 (Colistin) 以外,对其他所有抗生素都具有高度耐药性,这其中还包括对2009年尚且有效的氟喹诺酮的耐药。经比较这些菌株中的质粒和转化接合子发现,其中有10%在基因转移中改变了质粒的大小。这表明大多数的blaNDM-1阳性质粒都有快速基因转移的能力,并可以在转移中增加或减少DNA而重新组合,因而具有在种属间大范围传播和多样化变异的可能。
 
其实,在“NDM-1”的发现尚未公布之前,英国健康保障机构 (Health Protection Agency,HPA) 就已从英国一些医院的肠杆菌科细菌样本中检测到分布于4个属的16种菌株都含有NDM-1—— blaNDM-1基因正如“旧药换新瓶”一般悄悄地向着不同的菌株中扩散!因此这次发现的“超级细菌”并不是一种细菌,而是指一类细菌。换句话说,任何一种细菌在获得能表达NDM-1的质粒后,都可以成为超级耐药细菌,甚至还可能根据不同的细菌宿主而具有不同的致病能力。由于目前几乎没有新的抗生素问世,而现存的抗生素又不能有效地杀灭具有NDM-1的耐药细菌,因而此类感染的治疗将是医学领域的一大挑战。而且更加堪忧的是,在印度发现的菌株大多数是来自于社区获得性感染,这也暗示着blaNDM-1基因已经在环境中广泛地传播开来。
 
另外,在29位NDM-1阳性的英国患者中有至少17人在过去的一年内到过印度和巴基斯坦,其中14人在当地接受了医疗服务。今年7月,在美国发现的3株NDM-1阳性抗药菌也都来自近期在印度接受过医疗护理的患者。因此,英国健康保障机构HPA认为:blaNDM-1耐药基因可能来源于南亚地区,并与在印巴接受的医疗护理有着密切的关系;此类耐药基因已多次从印度次大陆流入英国,且有在全世界流行的趋势。但是,印度卫生部和媒体对这一论述纷纷表示不满,指责研究者将“超级细菌”的源头指向印度,并强烈抗议以“新德里”命名该耐药基因的做法。然而,研究者们并非有意针对印度,而是担心超级耐药菌的爆发会对印度已经颇高的病原菌耐药状况雪上加霜,其结果必然影响到印度未来的发展,更会威胁到全人类的健康。事实上,人们长期的抗生素滥用才是耐药病菌频现的根源。所以,作者在文章中也不忘提醒世人:“任何国家,如果继续滥用抗生素,像这样具有超级耐药性的质粒一旦广泛传播,后果将不堪设想。”
 
2 抗生素的历史回顾
 
众所周知,自然界中的细菌无处不在。人体37℃的体温和湿润的黏膜更是一些细菌理想的生存环境,这些细菌中只有少数病原菌会对人体有害。病原菌在感染人体后,经过不断分裂,产生大量毒素,威胁人体健康。早在人类诞生之初,人们就开始与细菌进行着血腥的战争。在抗生素诞生之前的漫长岁月里,这些看不见的病菌残害过无数人的生命。19世纪80年代,在Louis Pasteur和Robert Koch等科学先驱的努力下,人们终于找到了这些在显微镜下才能看到的敌人。从此人们开始寻找治病方法和抗菌药物,并最终导致了抗生素的问世。
 
1921年,伦敦圣玛丽医院的苏格兰生物学家Alexander Fleming发现人的眼泪、唾液及感冒后的鼻涕里都含有一种能溶解细菌的物质,可以使培养皿里的菌群发生萎缩。Fleming将这种物质命名为“溶菌酶”。事实上,溶菌酶是人体免疫系统的第一道防线,细菌只有突破了这道防线,淋巴细胞等免疫防御才开始发挥作用。不久,Fleming就从眼泪和鼻涕中提取了溶菌酶,但这最早被发现的天然抗生素对于真正的病原菌却没有明显的效力。直到1928年9月3日,度假归来的Fleming偶然间发现培养了金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus的培养皿由于未及时清理而长出了青霉菌Penicillium notatum,但令人惊奇的是在霉菌菌落周围出现了一圈白色的菌斑。他马上意识到可能是青霉菌释放了某种杀菌物质,有效地阻止了细菌的传播。于是他又有意识地在培养葡萄球菌或其他微生物的培养皿上接种了青霉菌,证实了其对许多细菌都有裂解作用。Fleming继而转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物,发现它们的确有显著的抗细菌作用,并且用培养物的滤液注射兔子也未引起任何异常反应。于是,Fleming认识到这种提取液中被他称作青霉素 (Penicillin) 的抗菌物质,正是全世界人苦苦等待的治病神药。
 
早在19世纪70年代,微生物之间的拮抗现象就已经被各国学者陆续发现并报道了。1874年William Roberts在《英国皇家学会会志》上首次报道了真菌的生长常常抑制细菌的生长。这一观察还专门谈到一种青霉菌对细菌生长的影响;此外,Tyndall在1876年也报道了青霉菌溶解细菌的现象[13]。但甚为遗憾的是,这些发现因为不能即刻应用于医疗而不被人们所重视。就连Fleming发现的青霉素也苦于没有提纯技术,而在发现后的10年间仅作为选择性培养基被使用。直到1938年,牛津大学病理学家Howard Florey对已知的微生物产生的抗菌物质进行了系统地研究,并在同事Ernest Chain及Norman Heatley的帮助下很快实现了青霉素的大量提取和纯化,并在1940年制备出纯度可满足人体肌肉注射的制品。不久后的第二次世界大战让青霉素大显身手。在以往的战争中都有数百万人因为坏疽而死去,现在它却被神奇的青霉素征服了——人类终于战胜了病原菌。美国《时代》周刊在1944年5月的封面中写到:“Fleming的‘神药’(青霉素) 拯救的生命比在战争中消耗的生命要多得多”。Fleming也因此与Florey和Chain共同获得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。
 
青霉素的发现被誉为“20世纪医学界最伟大的收获”。数据显示,青霉素的运用使人类的平均寿命延长了10年。随着时间的推移,人们又成功地找到了链霉素 (1944)、氯霉素 (1948)、庆大霉素 (1969) 等多种抗生素。在过去的几十年里,已经有近200种抗生素先后诞生。抗生素的峥嵘让人类摆脱了医疗的黑暗时代,并赋予了医生创造奇迹的权利。抗生素类药物推广使用以后,人们不仅用它来治疗严重疾病,也用它们来处理日常生活中各种各样的感染。这些抗生素药物不仅延长了人类的寿命,也大大提高了人们的生活质量,同时也为我们的健康提供了保障。二战中的那段记忆使得人们把抗生素当成是能治百病的灵丹妙药,甚至还把它们加进各种日用品中。因而,抗生素的开发还带动了其他产业。例如,人们发现把抗生素加入到动物饲料和水中不仅能够预防疾病,还能促进家畜的生长。此举不但降低了饲养成本,同时也大大提升了禽畜的产量。于是,抗生素又成了一种生产工具。但当时,很少有人想过这种物质对人类会造成怎样的影响,否则可能就不会有今日的担忧了。

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