作者:Jeffrey Toretsky 来源:《自然—医学》 发布时间:2009-7-8 13:01:31
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抑制蛋白相互作用可成治癌新法
 
美国乔治敦大学的医学研究人员发现了一种阻断尤文氏肉瘤相关融合蛋白活性的新方法,尤文氏肉瘤是一种发生在儿童和青少年期的罕见癌症。该项科研成果为研发治癌药物开发了新思路。相关研究成果发表在7月5日的《自然—医学》网络版上。
 
研究人员报告说,他们发现了一个小分子,并成功对其进行了测试。该小分子可阻止融合蛋白与形成肿瘤的另一个关键蛋白相结合。研究人员表示,尤文氏肉瘤融合蛋白具有非常高的活性,这使得其能不断改变形状,因此,这次发现的这种分子作用是非常独特的。
 
此项研究的首席科学家、美国乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心医学博士杰弗里·托雷茨基称,现有的大多数小分子癌症药物集中于抑制单个分子的内在活性,但新研究中的药物却阻止了两种蛋白质的相互作用,此前致癌融合蛋白从未表现过这样的特性,这也许代表了一种新的药物疗法。
 
研究人员表示,此项研究为设计治疗其他由两种蛋白相互作用引起的疾病提供了一种模式,对由基因易位引起的癌症(如尤文氏肉瘤和白血病)治疗来说也许特别有帮助。目前针对融合蛋白的药剂通过抑制一个单一蛋白来阻断内在的酶活性而发挥疗效,如Gleevec可用于治疗慢性粒细胞白血病。但是,尤文氏肉瘤融合蛋白(EWS-FLI1)本身就缺乏酶活性,此种差异就是此项研究的意义所在。
 
尤文氏肉瘤是由两个染色体间的DNA交换引起的,这一过程也被称为易位。这个新的尤文氏肉瘤融合蛋白基因是在22号染色体的EWS基因与11号染色体的FLI1基因发生融合时建立的,此融合基因会引发癌症的形成。该基因是一个无序基因,没有严密的结构。某些致癌蛋白就具有这样的无序结构。
 
在探寻尤文氏肉瘤的治疗方法过程中,托雷茨基及其同事首次对尤文氏肉瘤融合蛋白进行了重组。他们发现融合蛋白可黏附于另一个RNA解旋A蛋白(RHA),RHA分子可形成蛋白复合物以控制基因转录。研究人员表示,RHA与EWS-FLI1绑定后,其结合体将具有更大的力量来打开或关闭基因。
 
研究人员对3000多种分子进行了筛选,最终,他们发现NSC635437分子可阻止EWS-FLI1的融合蛋白与RHA相结合。这一发现是非常奇妙的,因为科学家们此前长期固有的概念是,蛋白质表面过于光滑以至于药物分子无法灵活地与之结合,相互作用是无法阻止的。
 
之后,研究人员又设计出了一种更强的衍生化合物YK-4-279,将其在患有尤文氏肉瘤的两种动物模型上进行试验后,研究人员发现该药物可明显抑制肿瘤的生长。与非治疗组相比,使用YK-4-279治疗的动物模型,其肿瘤细胞减少了80%。
 
研究人员表示,虽然药物还需进行不断优化,但其已显示出抑制蛋白的相互作用或可作为一种只针对癌细胞的创新治疗方法。 (来源:科技日报 冯卫东)
 
 
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