作者:谷双双 来源: 中国科学报 发布时间:2019/5/16 10:19:19
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噬菌体怼上耐药菌
新疗法为囊胞性纤维症治疗带来曙光

Isabelle Carnell(右二)和她的母亲(右一)、医生Helen Spencer(左一)、噬菌体研究人员Graham Hatfull(左二)。图片来源:HELEN SPENCER

Helen Spencer的15岁囊胞性纤维症患者,在2017年9月接受双肺移植手术1周后,伤口变成了鲜红色。Isabelle Carnell一直都在与脓肿分枝杆菌的耐药性感染作斗争,目前,流脓的溃疡和肿胀的结节在她虚弱的身体里迅速蔓延开来。英国伦敦大奥蒙德街医院呼吸儿科医生Spencer说,当我看到患者的伤口感染时,我的心情就会失落,因为我知道接下来的病情会是个什么情况。这是一个痛苦的过程,所有的孩子都将以死亡告终。

在标准治疗方法失败后,Isabelle的母亲向Spencer咨询关于替代疗法方案,她还说自己读过一些关于使用病毒杀死细菌的文章。Spencer决定在一个看似遥不可及的想法上赌一把:噬菌体,这是一种具有悠久历史的医学治疗方法,该病毒可以杀死细菌。她与权威的噬菌体研究人员合作,研制出第一批被用作治疗的基因工程噬菌体的混合物,并首次用于分枝杆菌,包括结核病。日前,作者在《自然—医学》杂志上报道说,在经过6个月特制的噬菌体注射后,Isabelle的伤口愈合了,病情有所好转,并没有严重的副作用。

“这是一个具有说服力的试验,尽管这只是个单一的病案分析。”美国哈佛大学公共卫生学院的传染病研究者Eric Rubin说。他补充说,这还需要通过临床试验进行严格的检验。

噬菌体疗法可以追溯到上世纪,但直到最近,噬菌体疗法在大多数国家被边缘化,主要是因为抗生素的出现。与广谱抗生素不同,单个噬菌体通常会杀死一种细菌菌株,这意味着对一个感染者有效的治疗可能会在另一个感染同种细菌变种的人身上失败。噬菌体也有毒。但最近一系列针对耐抗生素细菌的成功,重新激起了研究人员对这一想法的兴趣,导致美国知名大学纷纷成立噬菌体研究中心。耐药结核菌株是噬菌体治疗的一个特别诱人的靶点。

脓肿和其他细菌通常会在囊胞性纤维症患者的肺部繁殖黏液,囊胞性纤维症是一种遗传性疾病,全世界约有8万人患有这种病。一旦感染可能导致严重的肺损伤,移植手术是最后的治疗方法。例如,Isabelle肺功能那时已经失去了2/3,感染威胁着她的生命。

为了帮助Isabelle,Spencer的团队联系了宾夕法尼亚州匹兹堡大学的噬菌体研究员Graham Hatfull。Hatfull和他的团队收集了超过1.5万个噬菌体,其中许多是由150多所参加关于噬菌体教育活动的学校的本科生发现的。Hatfull和他的团队耗费3个月的时间寻找能够杀死从Isabelle的伤口和痰中分离出来的脓肿分枝杆菌的噬菌体。他们发现了3种。

Hatfull研究小组希望将噬菌体与混合物相结合,以降低脓肿分枝杆菌产生耐药性的几率,但有一个问题——这3种噬菌体中有两种是所谓的温和性噬菌体,具有抑制其致死率的抑制基因。为了将这两种噬菌体转化为可信赖的细菌杀手,Hatfull的实验室研发了用于研究噬菌体遗传学的基因编辑技术,以去除抑制基因。

2018年6月,Isabelle首次接受了噬菌体混合物的注射。在72小时内,她的伤口开始结痂。在为期6周、每12小时进行一次静脉注射治疗后,感染几乎消失。然而,伤疤依然存在,她仍然每天坚持接受两次注射。她的生活和平常的青少年一样,上学、和朋友购物、学习驾驶技能。

“我们乐观地认为,随着时间的推移,可以彻底清除感染。”Spencer说。

Spencer、Hatfull和其他共同作者强调,如果没有噬菌体治疗,Isabelle可能会有所好转。他们还注意到,她特制的混合物对测试的其他脓肿分枝杆菌菌株无效。尽管如此,初期的成功还是对研究人员起到了鼓励作用。Hatfull资源库中的其他噬菌体在试管中感染并杀死结合分枝杆菌,他认为这些噬菌体可能成为对付抗药性菌株的有力“武器”。

但是,纽约爱因斯坦医学院的结核病专家William Jacobs在小鼠结核病模型中对这些噬菌体进行了测试,最终没有发现任何效果。“结核病存在于细胞内,我认为噬菌体无法进入细胞内。”Jacobs说。但其他人说,可能有办法将噬菌体运送到受感染的细胞中。

一些噬菌体公司至少进行了3次试验,以严格评估其潜在产品对不同细菌感染的价值。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的流行病学家Madhukar Pai说,即使治疗成功,他们也面临着巨大的实际障碍。“为了能够实现这种现实疗法,我们需要找出我们是否能以最少的努力和成本来做到这一点。”(谷双双)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z

《中国科学报》 (2019-05-16 第3版 国际)
 
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