作者:陈弓等 来源:JACS 发布时间:2016/3/20 11:34:26
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首次化学全合成抗耐药菌“甘露霉素”

 

南开大学元素有机化学国家重点实验室陈弓教授率领科研团队,历时7年攻关,近日首次高效化学全合成抗耐药菌天然产物“甘露霉素”。这项研究工作攻克了长期困扰科学界的糖肽合成难题,为开发有效应对“超级细菌”的新型抗生素药物开辟出新径。介绍该研究成果的论文日前在线发表于国际顶级化学学术刊物《美国化学会会志》(JACS)上。

20世纪20年代,青霉素的发现开启了人类的“抗生素时代”。统计数据显示,抗生素的使用使得人类平均寿命延长了15~20年。近年来,由于传统抗生素的滥用,越来越多具有耐药性的“超级细菌”频频肆虐,研发有效应对此类细菌的新型抗生素成为当务之急。

在药物研发领域,从自然界中分离出具有独特生物活性的天然产物,然后通过生物技术手段改变其化学结构,一直是新药研发的重要手段。最早发现于20世纪50年代的“甘露霉素”,是一类从吸水链霉菌中提取出来的对多种耐药菌有着突出抗菌活性的环状糖肽天然产物,它能够阻碍细菌细胞壁的形成,进而使致病菌溶解死亡。因为拥有突出的抗耐药菌活性,“甘露霉素”也成为各国科学家争相研究的“明星分子”。2002年,美国惠氏制药公司组织了庞大的研发队伍,在“甘露霉素”的化学和生物合成、抗菌机理和药物开发等方面展开研究,通过一系列核磁光谱手段推断出它的化学结构。然而由于“甘露霉素”具有高度复杂的糖肽结构,其关键的化学全合成一直未能实现,受制于这个瓶颈问题,相关药物的研发也难以取得明显进展。

陈弓教授带领科研团队经过7年的艰苦探索,巧妙运用了金催化的俞氏糖苷化反应,高效构建了带有N-甘露糖的N-Man-D-βhEnd片段,运用该课题组发展的钯催化C-H键活化方法,高效制备了L-βMePhe单元,采用汇聚式的策略完成了环六肽骨架的组装,最后经过催化氢化整体脱保护实现了甘露霉素α和β的首次高效全合成。

“我们的工作也验证了当年惠氏公司通过核磁光谱推导的化学结构的正确性,为类似复杂糖肽天然产物的合成提供了重要的策略指导。”陈弓教授介绍说,“更为重要的是,这项合成工作也为开发生产抗耐药性病菌的新型抗生素打下了坚实基础。”(来源:光明日报 陈建强 吴军辉)

 
 
 
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