作者:冯卫东 来源:科技日报 发布时间:2010-7-25 10:14:11
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综述:治愈艾滋病的曙光是否正在浮现
摆脱终身服药是第一目标;基因疗法或是“星星之火”
 
柏林病人创造的奇迹
 
2006年春,德国柏林夏里特医科大学的肿瘤学家吉罗·胡特遇见了一名40岁的男性患者。这名患者已服用抗艾滋病病毒药物4年,他的血液里检不出病毒,免疫系统也相当的完好。但是,他有另一个不相干的问题:急性骨髓性白血病,这是一种正在威胁其生命的血液癌症。胡特对这名患者进行了好几轮的化疗,但7个月后,白血病又复发了。下一个选项是干细胞移植,但移植工作要先于会杀死其免疫细胞的药物疗程,这个危险的过程称为消融。虽然移植的干细胞将来自免疫匹配供体,但患者本身的一些免疫细胞可能还保持着活力,因此排异反应仍然是一个风险。医生必须用其他危险的药物尽量减少排异反应。在患有该名男子同样疾病的患者中,有1/3的人过不了消融这一关。
 
虽然胡特不是艾滋病专家,但他知道,在约百分之一的欧洲血统的人身上可发现一个基因变异,这个变异会使他们的CD4细胞对艾滋病病毒具有高抗性。此一突变会削弱第二受体CCR5,病毒会利用CCR5与CD4一起建立一个感染。胡特尔告诉他的患者,如果医生能找到一个具有这种CCR5变异的干细胞捐赠者,那么在理论上,即便不使用抗逆转录病毒药物,患者的身体也能控制剩余的艾滋病病毒。“我告诉他,我们不知道会发生什么事,但也许我们会得到一个摆脱艾滋病的机会,”胡特回忆道,“他说,‘我不关心这个,我没有抗逆转录病毒药物方面的问题。’他害怕的是他的白血病。”
 
2007年2月,这名患者改变了主意,胡特和他的同事对患者实施了带有变异CCR5的干细胞移植手术。该名男子接着停用了抗逆转录病毒药物,他的艾滋病病毒水平依然检测不到,但大约两个月后,医生却再也找不到潜伏感染细胞的踪迹。一年后,患者的白血病复发,他接受了全身辐射消融,然后又进行了第二次干细胞移植。到今天为止,这名患者仍然很健康,胡特和他的同事没有检出他的艾滋病病毒水平。患者的样本甚至被发送到希利西亚努的实验室和美国一些拥有最灵敏分析设备的地方,检测结果和胡特的无异。
 
这个结果自然是诱人的,但其对大多数感染者意味着什么依然是不确定的。希利西亚努提醒说,可能是破坏其免疫细胞治好了他的病。虽然CCR5突变在最常见的艾滋病病毒菌株中兴风作浪,但有些菌株可使用不同的联合受体,如果它们以隐蔽的形式潜伏在那位柏林患者的体内,它们有一天就可能重新浮现。虽然胡特说,在宣布其患者真正治愈前,他希望看到患者能在几年时间里保持无艾滋病病毒,但人们普遍认为,这名患者至少也算是功能性治愈了。“柏林病人震惊了整个领域,因为人们没有想到它会工作得那么好,”韦尔丹说,“这种方法显然不能在全部艾滋病病毒人群中复制,成本加上风险之高是令人难以置信的。但它确实表明,你可以在没有其他副作用的情况下实现功能性治愈。”
 
保拉·卡农打赌说,带有CCR5基因突变的免疫细胞的确已治愈了那位柏林患者。如果能利用基因疗法将CCR5基因从患者自身的干细胞中敲除,那么在找寻带有变异基因的匹配供体及移植后与免疫排斥斗争过程中所涉及的棘手问题就将迎刃而解。事实上,虽然在柏林患者进行移植手术前,坎农就对此一治疗策略表现出了极大的兴趣,但她表示柏林患者的成功案例还是为其提供了进一步研究的勇气。她说:“我一直以为CCR5是一个明显的目标,而柏林患者身上发生的整个事情让每个人达成了共识。”去年10月,加州再生医学研究院给她的研究课题授予了超过1450万美元的奖励。
 
美国桑加莫生物技术公司设计出了锌指核酸酶,这种酶可专门针对CCR5基因,破坏其功能。宾夕法尼亚大学基因治疗专家卡尔·琼恩会同桑加莫生物技术公司,正在开展一项从艾滋病病毒感染者身上采集CD4细胞的人体研究,CD4细胞会被感染上一种携带锌指核酸的腺病毒,然后再重新输回到病人体内。不过,坎农的工作将更进一步,通过将目标锁定在干细胞中可引起CD4增长的CCR5基因,坎农认为她拥有了一个最终实现有效和持久治愈艾滋病的绝佳机会。
 
为了验证这一想法,坎农的实验室将一组移植入了人体干细胞的小鼠作为对照组。第二组小鼠则接受了经锌指核酸酶修饰的人体干细胞。接着,研究人员使小鼠感染上艾滋病病毒。大量小鼠实验表明,艾滋病病毒最初在所有的动物身上都是一样的,但几个星期过后,接受治疗的小鼠的病毒水平发生了急剧下降。
 
锌指核酸成功压制了仅5%左右的小鼠免疫细胞内的CCR5基因,但艾滋病病毒选择性地杀死了CCR5受体完好无损的细胞。坎农据此认为,带有受损CCR5受体的细胞比例在数周内将一直增加,直到病毒不再扩散为止:即使潜伏感染细胞开始大量炮制艾滋病病毒,它已无处可去。因此,接受治疗的小鼠仍会受到感染,但在这样低的病毒水平上,它们将不再遭受疾病带来的痛苦。“‘治疗’并不意味着你必须彻底清除病毒,”坎农说,“你只需消除病毒带来的后果。清除感染者体内的每一个病毒细胞可是一项艰难的任务。”
 
根除病毒是场攻坚战
 
但也有艾滋病研究人员至今认为这是一项值得追求的艰巨任务。对他们来说,坎农和其他研究人员正在推进的功能性治愈自有其道理,但还是没有最终解决问题。毕竟,一个不需要CCR5的艾滋病病毒菌株也许会隐藏在体内,或者也有可能发生的是,潜伏病毒会跳出来,以一种同样不需要CCR5的方式进行变异。当然,历史不会站在想要彻底消灭这种病毒的那一边。“看到那么多人正在更加竭力地寻找彻底根除病毒的方法,总会令人感到莫名的振奋,”美国北卡罗来纳大学的临床医生大卫·马戈利斯说,“但它要很多人花上很长的时间,经过艰苦卓绝的工作才能真正取得进展。谁知道下一个真正的进步将从何而来?”马戈利斯已在人体上完成了首个以设法清除患者体内潜伏艾滋病病毒库为目标的药物的部分研究工作。
 
如果目前的抗逆转录病毒疗法确实能完全阻止艾滋病病毒复制,那么彻底消灭病毒的剩余步骤将是找出潜伏病毒库的位置,并将病毒冲刷出去,使其进入血液,这样药物就可以发挥作用。研究人员知道,潜伏病毒隐藏的地点之一就在休眠CD4细胞内,但希利西亚努所做的分子生物学研究表明,此处并不是唯一的病毒潜伏点。密歇根大学科学家最近的一份报告也显示,尚未激活的艾滋病病毒可以潜伏在骨髓干细胞中,以及大脑、肠道、淋巴结等处。对这些组织进行艾滋病病毒检查的难度要远大于血样分析,因此要确定一种疗法多么有效地清理了病毒并不容易。
 
无论艾滋病病毒潜伏在哪里,这种病毒必须在药物瞄准它之前被唤醒。上世纪90年代末,何大一和其他几个研究小组就进行过近乎“粗野”的尝试。他们探讨了激活休眠CD4细胞并使之自我复制的思路。在这个过程中,庇护着艾滋病病毒的潜伏细胞会转录其病毒DNA,然后死去。何大一团体利用单克隆抗体作为触发器对一名患者进行了治疗。“他病得相当严重,我们只好停止了治疗,”何大一回忆说,“这太吓人了。”而类似的另一次尝试几乎要了一名患者的命。在默克研究实验室从事艾滋病病毒药物发现工作的达利亚·哈祖达说:“在过去的十年中,这一直被视作具有太高风险的思路。”
 
但是,唤醒潜伏感染细胞的更安全方法现在已是触手可及。在美国凯斯西储大学从事艾滋病病毒基因表达研究的乔纳森·卡恩说:“过去10年间,人们在艾滋病病毒转录调控机制上已有了大量的新见解,这间接影响了人们对潜伏病毒以及如何使这些病毒静默和重新激活的理解。”
 
哈祖达现正联合卡恩、马戈利斯、里奇曼等其他学术研究人员,寻求能冲刷潜伏病毒库的新药物,她希望不久之后会有更多的公司加入他们的队伍。在艾滋病研究中,测试方法近年来已取得了很大进展,强大的新型药物筛选试验方法也已经引入,研究人员还用上了新的猴子和小鼠模型。基因组学和系统生物学的新技术揭示出的生物标记,也许会让研究人员估量出候选药物是否会对潜伏性病毒的转录产生影响。
 
即使是曾对根除病毒抱持怀疑态度的希利西亚努,他的实验室现在也在努力寻找“反潜”药物。“我的改变源于在试管中发现会扭转潜伏状态的化合物其实是多么的容易。”他说。
 
基因疗法或是“星星之火”
 
在人类无法彻底治愈的疾病单子上,除了艾滋病,还有脊髓灰质炎、乙型肝炎、麻疹、水痘、流行性感冒等一长串名字。虽然免疫系统和药物最终能战胜许多病毒,但这些病毒在造成损害之前是出了名地难以阻挡,特别是这些病毒能将自己整合入染色体并休眠长达数年的时间。因此,毫不奇怪的是,还有许多专家会认为“治愈”一词根本靠不住。如果说确实会出现一些进展,这种进展也可能是时断时续的,尤其是考虑到在实验室和人体上产生的效果经常不相一致。但是,柏林移植取得的惊人成功说明了治愈并非完全不可能,现有最好药物的局限性也表明了,这样的治疗是必要的。
 
如果保拉·坎农和美国希望之城国家医学中心的合作者能收到来自美国食品和药物管理局放行的绿灯,他们计划在少数像柏林病人(需要消融和骨髓移植以进行B-细胞淋巴癌治疗)这样的成年艾滋病病毒感染者身上开始测试他们的基因治疗法。受试者自身的干细胞将用可破坏CCR5受体基因的锌指核酸酶进行修饰。即将开展的治疗将是极其保守的,患者的干细胞将分4次采集,作为一项保险政策,研究人员将保留第一批,也是最好的一批做备用,以防经基因工程处理的细胞发生任何不测事件。坎农还计划将锌指核酸酶置入腺病毒,以模仿一项在卡尔·琼恩的研究中已得到认可的技术。
 
坎农相信,即使在刚开始时这些治疗思路产生的功效并不特别大,但人体研究终将证明这些思路的是非曲直。她说:“我们现在碰到的小小难题是,要尽力使锌指核酸酶与干细胞一起工作,又不产生任何损害。”如果她的研究小组能破拆这扇门,她预测其他研究人员将蜂拥而入,冲进来帮助他们找到更有效、更安全、更便宜的治疗方法,使世界各地各年龄段的艾滋病病毒感染者实现功能性治愈。“没有什么能像成功那样激励艾滋病研究团体,”她说,“如果我们能产生意味着人们不必再服用抗逆转录病毒药物的‘一步疗法’,这种疗法就一定会像野火一样燎原开来。”
 
 
 
 
 
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