论文标题：The Impact of Inorganic Systems and Photoactive Metal Compounds on Cytochrome P450 Enzymes and Metabolism: From Induction to Inhibition

论文链接：https://www.mdpi.com/2218-273X/14/4/441

期刊名：Biomolecules

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细胞色素P450（CYP）酶通常与有机异物和药物的代谢或有机信号分子的生物合成相关，但它们也受到多种无机物的影响，其影响机制如图1所示。金属纳米颗粒、簇、离子和配合物可改变CYP表达，修饰酶与还原酶配体的相互作用，并可作为直接抑制剂。一篇题为“The Impact of Inorganic Systems and Photoactive Metal Compounds on Cytochrome P450 Enzymes and Metabolism: From Induction to Inhibition”的文章着重阐释了这些相互作用的结构与理化基础。

图1. 影响CYP的无机物体尺寸参数、潜在作用位点及作用机制。动力学活性的金属中心会与溶剂和氨基酸发生快速配体交换，而有机金属化合物和配位化合物中的动力学惰性金属中心则被视为稳定的且不发生交换。

金属纳米颗粒、簇与离子

金属纳米颗粒（NPs）已被证实会改变CYP的功能及其调控机制。多个研究团队报告了金属NPs意外抑制CYP活性可能引发的药物相互作用风险，这是任何NPs系统在医疗应用中都需关注的重要问题。NPs的生物效应取决于其尺寸，因为NPs的尺寸会影响其从血管向组织转移的过程及其穿透细胞膜的能力。表面性质也起着非常重要的作用，这些性质可能受合成条件或生物聚合物和小分子相互作用的影响。另外，NPs还可能导致酶的不稳定、结构改变，甚至破坏CYP周围的膜结构，导致CYP酶活性改变。在一份报告中，研究人员发现作为免疫系统支持补充剂的AgNPs会以CYP特异性方式影响代谢过程。另一项研究评估了Ag₃簇的影响，发现Ag₃对CYP同工酶选择性抑制的特征与作者先前使用AgNPs进行的体外酶抑制研究结果基本一致。5–100 nm AuNPs具有与AgNPs类似的影响，AuNPs与CYP的相互作用可能是由于吸附在酶上阻碍了活性位点，或阻断了与还原酶配体的结合表面。有关单价和二价金属离子对CYP的影响也已得到研究，这些阳离子对酶活性的影响往往呈现相反趋势。二价离子在存在还原酶伙伴假单胞铁氧还蛋白和假单胞铁氧还蛋白还原酶的情况下，降低了从NADH的电子传递活性，这表明存在一种替代性的酶调控机制。

配位化合物与有机金属化合物

CYP是一类结构稳定的酶，能够与动力学惰性金属配合物直接相互作用。相比之下，Zn(II)或Cu(II)等活泼金属则可能因快速配体交换，而通过亲核氨基酸的配位作用以不可预知的方式修饰蛋白质。动力学惰性金属配合物在采用螯合配体时预计能保持其配位环境。有研究通过动力学惰性Ru(II)中心有机配体上悬挂反应基团与表面氨基酸的共价修饰，为开发杂化生物催化剂奠定了基础——此类光催化剂-酶嵌合体在光子诱导下可激活CYP酶活性。这些嵌合体展现出卓越的稳定性，实现了高周转数并完成对映选择性催化。值得注意的是，金属配合物配体上的活性官能团还可用于诱导构建多蛋白阵列。

结语

虽然CYP被认为主要作用于疏水性有机底物，但无机离子、簇、粒子和络合物（有机金属和配位络合物）也会对CYP活性产生重大影响。当掺入CYP抑制剂的含金属成分是疏水的或总电荷较低时，CYP结合行为可以保持或增强。然而，一个缺点是在复杂的生物环境中可能与其他系统发生非预期的相互作用，这揭示了在针对含金属化合物靶向CYP时应考虑的额外因素。参与药物代谢的CYP可以结合多种底物，且部分酶具有多个结合位点，因此应考虑在另一种分子已经处于活性位点时，该分子仍可能与酶结合并潜在抑制其活性的可能性。

Biomolecules 期刊介绍

主编：Lukasz Kurgan, Virginia Commonwealth University, USA;

Peter E. Nielsen, University of Copenhagen, Denmark

期刊旨在发表包括生物活性和生物源性物质的结构和功能，具有生物学和医学意义的分子机制以及生物材料及其应用等在内的高水平文章。