论文标题：Endocrine Disrupting Toxicity of Bisphenol A and Its Analogs: Implications in the Neuro-Immune Milieu

论文链接：http://www.mdpi.com/2039-4713/15/1/13

期刊名：Journal of Xenobiotics

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/jox

研究背景

内分泌干扰物是可模拟、拮抗或干扰机体激素作用的天然或合成物质，因其广泛使用、环境持久性与长期低水平暴露风险而受到公共健康领域关注。双酚A是典型代表，被用于塑料、环氧树脂涂层、热敏纸等多类产品中；其暴露途径包括膳食摄入、皮肤接触和吸入等。欧洲食品安全局在2023年重新评估双酚A风险，将其可耐受每日摄入量下调至0.2ng/kg体重/天，并指出免疫系统是对双酚A暴露最敏感的靶系统之一。与此同时，双酚A替代物双酚AF、双酚F、双酚S被更广泛应用，但其内分泌干扰与免疫、神经相关影响仍存在不确定性。本文旨在以双酚A及其类似物为例，梳理其对免疫与神经系统的潜在不良作用，并从免疫-神经-内分泌网络的互作角度，讨论支架蛋白RACK1作为关键枢纽与筛查工具的意义。

图1. 双酚A及其主要类似物

研究过程与结果

本文为综述性研究，文章整合了流行病学、体内与体外研究证据，概述双酚A及类似物可与多类激素受体相互作用，包括雌激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体、糖皮质激素受体等，导致不同组织、不同细胞类型出现情境依赖性的复杂反应。文中指出，双酚A呈非单调剂量-反应特征，即低剂量暴露同样可能产生生物学效应，从而增加风险评估难度。

在神经系统方面，文献证据提示孕期暴露与儿童神经发育和行为结局相关，且可能与应激反应系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱有关。文章进一步总结了与神经退行性病变相关的机制线索，包括氧化应激、炎症反应、蛋白错误折叠以及细胞内钙稳态紊乱等，并提及双酚A可能影响与阿尔茨海默病相关的APP加工通路以及炎症细胞因子释放。

在免疫系统方面，文章归纳了双酚A及类似物对先天免疫和适应性免疫的影响：在巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞中可表现为剂量相关的炎症促进或免疫抑制效应；在T细胞分化与细胞因子分泌方面也可产生调节作用。文章强调，免疫效应存在浓度差异与化合物间差异，例如双酚S在部分模型中表现为使免疫细胞更易反应的趋势，而双酚A与双酚AF在较高浓度下可呈免疫抑制相关表现。

图2. 双酚A（BPA）可能通过激活Th1、Th2和Th17细胞来增强自身免疫反应。芳香烃受体（AhRs）在调节免疫反应中起关键作用，从而导致Th17细胞的产生，Th17细胞在多种自身免疫性疾病中至关重要。

研究总结

本文将双酚A及其常用替代物双酚AF、双酚F、双酚S置于“免疫-神经-内分泌网络”的框架下讨论，核心观点是：这些双酚类物质并非仅影响单一器官或单一激素通路，而可能通过多受体结合与信号交织，在免疫系统与神经系统之间形成相互放大的联动效应。文章提出RACK1（Receptor for Activated C Kinase 1）可作为理解这种联动的关键节点：在免疫细胞中，RACK1作为PKCβII支架蛋白参与细胞活化、CD86表达以及TNF-α、IL-8等炎症介质释放；其转录受糖皮质激素与雄激素调控，并与GRα/GRβ比例、剪接因子等机制相关。在神经系统中，RACK1与应激相关的HPA轴、糖皮质激素信号以及BDNF表达调控存在联系，提示其可能连接应激反应、神经可塑性与炎症状态。基于既往体外数据，文章进一步讨论了双酚A、双酚AF、双酚S对RACK1表达的不同影响及其潜在受体机制，提出以RACK1为中心的系统毒理学模型，用于解释双酚介导的神经炎症、氧化应激与免疫功能异常如何在网络层面耦合。文章同时指出，当前关于双酚类似物（尤其双酚AF）在部分健康结局上的一致性证据仍不足，而免疫系统研究也存在结果不一致现象，提示未来需要结合人群研究与机制研究，并采用系统毒理学方法，将多层级分子变化与功能结局进行整合，以提升对双酚类内分泌干扰风险的解析与筛查能力。

图3. 以RACK1为中心枢纽的毒理学模型提议，用以解释双酚介导的对INEN的不良影响。在神经元水平上，BPA可以直接（通过GRα激动作用）和间接（通过HPA轴过度激活导致的糖皮质激素分泌增加）引起RACK1下调，导致成熟BDNF产生减少，这与焦虑样行为和神经炎症增加相关；同时，BPA诱导的DJ-1表达增加和氧化作用有助于减少RACK1的稳定性，导致ROS清除能力下降和氧化应激增加。在小胶质细胞中，BPA刺激TNF-α和IL-4的产生和释放，从而促进并加剧神经炎症。最后，在星形胶质细胞中，BPA可能激活GRα并降低RACK1表达；RACK1水平下降，本来RACK1有助于下调Kir4.1 mRNA，RACK1下降导致Kir4.1表达增加，从而增强K?电流并改变神经元活动。

JoX 期刊介绍

主编：François Gagné, Aquatic Contaminant Research Division, Canada

期刊主题涵盖异型生物质毒素、异型生物质药理学、环境有害异物、内分泌干扰物、氧化应激、抗生素、生物标记物、纳米粒子、塑料微粒、农药、除草剂。期刊现已被Scopus、ESCI (Web of Science)、PubMed等数据库收录。