论文标题：The Connection Between Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Iron Metabolism and Microglia in Multiple Sclerosis: A Narrative Review

论文链接：https://www.mdpi.com/2673-4087/6/1/23

期刊名称：NeuroSci

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/neurosci

在神经退行性疾病的研究领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）的发病机制长期聚焦于神经炎症的启动作用。然而，近年来科学界逐渐意识到，神经退行过程本身可能比炎症更具核心地位。2025年6月发表于 NeuroSci 的综述文章《The Connection Between Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Iron Metabolism and Microglia in Multiple Sclerosis: A Narrative Review》系统性地揭示了氧化应激、线粒体功能障碍、铁代谢紊乱与小胶质细胞（脑内巨噬细胞）之间的动态交互网络，为理解MS的病理演进提供了全新框架。

线粒体功能障碍：神经退行的“能量引擎”故障

线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能障碍在MS中扮演双重角色：既是氧化应激的源头，也是病理损伤的靶点。文章指出，MS患者脑组织中线粒体结构异常（如嵴断裂、膜电位崩溃）与功能缺陷（如复合体I-III酶活性抑制）并存，导致活性氧（ROS）生成激增。这种代谢失衡不仅直接损伤神经元轴突，还通过释放细胞色素c等促凋亡因子触发细胞死亡。

关键证据：

• 氧化应激的时空特征：MS病灶区8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，DNA氧化损伤标志物）水平显著升高，且早于炎症细胞浸润出现，提示氧化损伤可能独立于炎症启动病理进程。

• 铁代谢的“双刃剑”效应：线粒体是铁-硫簇和血红素合成的核心场所，但铁过载会通过Fenton反应加剧羟自由基生成，形成“铁依赖性氧化死亡”（Ferroptosis）。MS患者脑脊液中铁蛋白水平升高，且与疾病进展速度正相关。

小胶质细胞：从“清道夫”到“帮凶”的角色转变

小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，其功能失调是MS病理的关键推手。文章揭示了小胶质细胞在铁代谢与氧化应激中的矛盾性：

1. 铁清除的双重性：正常状态下，小胶质细胞通过表达铁转运蛋白（如Ferroportin）和铁储存蛋白（如Ferritin）维持铁稳态；但在MS中，炎症因子（如TNF-α、IL-6）上调小胶质细胞膜上的二价金属转运蛋白1（DMT1），导致铁内流增加，反而加剧氧化损伤。

2. 氧化应激的放大器：激活的小胶质细胞通过NADPH氧化酶（NOX2）产生大量ROS，形成“氧化应激-炎症”正反馈环路。动物模型显示，抑制小胶质细胞NOX2可显著减少轴突损伤和脱髓鞘面积。

数据支撑：

• 临床样本分析：MS患者病灶区小胶质细胞内铁沉积量是正常脑组织的3倍，且与病灶扩大速率呈正相关。

• 机制研究：体外实验证实，铁过载的小胶质细胞条件培养基可诱导少突胶质细胞死亡，而铁螯合剂（如去铁胺）能逆转这一效应。

铁代谢紊乱：从分子机制到临床干预

铁代谢失衡在MS中的核心地位源于其与线粒体、小胶质细胞的深度耦合。文章提出以下关键机制：

• 线粒体铁过载：铁通过DMT1进入线粒体后，优先与线粒体铁蛋白（Mitochondrial Ferritin）结合，但MS中该蛋白表达下调，导致游离铁积累。

• 血脑屏障（BBB）破坏：MS急性期BBB通透性增加，血清铁蛋白渗入脑实质，进一步加重局部铁负荷。

• 治疗靶点：铁螯合剂（如地拉罗司）在动物模型中显示可减少病灶体积并改善运动功能，但需平衡铁缺乏对神经元功能的潜在风险。

研究意义与未来方向

该综述突破传统“炎症中心论”，提出MS病理的“四重奏”模型：线粒体功能障碍→氧化应激→铁代谢紊乱→小胶质细胞激活，形成自我强化的恶性循环。这一框架为开发靶向疗法提供了新思路：

• 线粒体保护剂：如辅酶Q10类似物（Idebenone）可改善线粒体呼吸链功能，减少ROS生成。

• 铁调节疗法：通过调控铁转运蛋白（如LFNH5）或使用纳米铁螯合剂实现精准去铁。

• 小胶质细胞极化干预：促进小胶质细胞向抗炎表型（M2型）转化，打破“氧化-炎症”环路。

结语

从能量代谢到免疫调控，从分子损伤到细胞交互，MS的病理网络远比想象中复杂。这篇综述不仅梳理了关键机制，更通过跨学科视角（如氧化还原生物学、铁代谢学）为疾病修饰治疗指明了方向。随着单细胞测序和空间组学技术的发展，未来有望揭示MS病理中更多“隐藏的玩家”，最终实现从机制理解到临床转化的跨越。

NeuroSci 期刊介绍

主编：François Ichas, CNRS et Université de Bordeaux, France

期刊涵盖神经病学和神经科学领域的研究，旨在为全球科学家提供一个学术出版和交流平台，以促进神经病学和神经科学领域的发展。目前，期刊已被ESCI (Web of Science)、PMC、PubMed等重要数据库收录。