论文标题：The Intestinal Thread of Fate: How the Microbiota Shapes the Story of Liver Disease

论文链接： https://www.mdpi.com/2673-4389/5/2/17

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

文章导读：

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）作为全球高发的慢性肝病，其发病与遗传表观遗传因素、代谢综合征、肠道屏障功能异常及肠道菌群失调密切相关，其中肠道机械、免疫、微生物三层屏障的功能障碍引发 “肠漏”，使肠道细菌及脂多糖（LPS）等产物进入门静脉循环，激活肝脏免疫细胞并触发慢性炎症，是推动疾病从单纯肝脂肪变性向脂肪性肝炎、纤维化乃至肝细胞癌进展的关键；文章系统梳理了肠道菌群的生理功能、失调特征及相关致病通路，同时详细介绍了饮食运动、抗生素、益生菌 / 益生元 / 合生元及粪便微生物移植（FMT）等靶向肠道菌群的干预策略，最后提出未来需借助多组学技术推动个性化医疗发展，为 MASLD 的机制研究与临床治疗提供了全面且前沿的参考框架。

图 1. 肠道菌群失调、肠道通透性和改变和肠-肝轴在MASLD 发病机制中的相互作用

MASLD的危险因素与发病机制：

MASLD 的发生与遗传、表观遗传、代谢及环境等多因素相关，遗传层面 PNPLA3、TM6SF2 等基因多态性及 DNA 甲基化、m6A 修饰等表观遗传改变影响疾病易感性，代谢层面中心性肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症等代谢综合征组分通过促进肝脂肪蓄积、氧化应激驱动疾病发生，同时存在非肥胖型亚型（伴隐匿代谢异常）及药物诱导型亚型（如他莫昔芬等药物影响），高热量饮食、久坐及肠道菌群失调也为重要诱因；其发病机制已从“二次打击”发展为“多重打击”假说，核心在于代谢紊乱引发的全身低度慢性炎症，肝内游离脂肪酸蓄积导致线粒体功能异常、活性氧生成增加，触发脂毒性、内质网应激及肝细胞凋亡/铁死亡。

肠-肝轴视角下肠道屏障损伤与菌群失调在 MASLD 中的致病作用：

肠道屏障功能异常与菌群失调在 MASLD 的发病机制中居于核心地位。在健康状态下，肠道由机械屏障（紧密连接）、免疫屏障（分泌型 IgA、免疫细胞）及微生物屏障（共生菌群）共同维持稳态；但在 MASLD 患者中，高脂高糖饮食等因素诱发菌群失调，表现为有益菌（如阿克曼氏菌）减少、产 LPS 的革兰阴性菌过度增殖，进而破坏三层屏障功能，导致肠道通透性增加即“肠漏”。这使得细菌脂多糖（LPS）等微生物产物通过门静脉进入肝脏，激活 Kupffer 细胞上的 Toll 样受体 4（TLR4），触发 NF-κB 信号通路及 NLRP3 炎症小体组装，释放 IL-1β、TNF-α 等促炎细胞因子，放大肝脏炎症反应。同时，菌群代谢产物如三甲胺氧化物（TMAO）、次级胆汁酸及内源性乙醇等也直接加重肝细胞脂毒性、氧化应激与纤维化。这种肠-肝轴的恶性循环——屏障破坏促进菌群产物易位，易位产物又加剧肝损伤与菌群失调——是推动 MASLD 从单纯性脂肪变性向脂肪性肝炎（MASH）、纤维化乃至肝癌进展的关键动力。

靶向肠道菌群的 MASLD 干预策略：

针对肠道菌群的干预已成为MASLD治疗的重要补充策略。生活方式干预是基础，地中海饮食富含膳食纤维、单不饱和脂肪酸及多酚类物质，可通过增加菌群多样性、促进有益菌（如阿克曼氏菌）生长及修复肠道屏障发挥保护作用；规律运动同样有助于提高菌群丰富度并降低炎症水平。

在药物层面，非吸收性抗生素利福昔明在部分研究中显示出改善肝酶、胰岛素抵抗及内毒素血症的潜力，但疗效存在个体差异。益生菌、益生元及合生元的应用研究最为广泛，多項临床试验表明其可降低转氨酶、改善胰岛素抵抗、减轻肝脂肪变及炎症水平，其中合生元（如长双歧杆菌联合低聚果糖）在部分研究中观察到组织学改善。粪菌移植（FMT）作为新兴策略，通过重建健康菌群生态，初步研究显示其可改善小肠通透性，但对肝脂肪变的疗效尚不一致，且疗效受供体特征（如瘦型供体）影响。总体而言，靶向肠道菌群的治疗策略前景广阔，但目前仍面临个体差异大、标准化方案缺乏等问题，未来需借助多组学技术推动个性化精准干预的发展。

总结与展望：

肠-肝轴是 MASLD 发病机制的核心，肠道屏障功能异常导致的通透性增加与肠道菌群失调引发的促炎代谢物蓄积，通过激活 TLR 信号通路和 NLRP3 炎症小体，触发并维持肝脏的炎症与纤维化，是连接肠道代谢与肝病进展的关键机制。临床管理中，减重、地中海饮食、规律运动等生活方式干预仍是 MASLD 管理的基石，益生菌 / 合生元、粪菌移植、利福昔明等靶向肠道菌群的干预手段虽显示出潜在临床获益，但长期疗效和安全性仍缺乏大样本随机对照试验证实。未来需借助多组学技术整合宏基因组、代谢组等数据，深入解析肠道菌群与宿主的相互作用并挖掘疾病生物标志物，结合患者遗传背景、肠道菌群特征及代谢表型开发个性化干预策略。同时开展大样本、长期的随机对照试验，明确靶向肠道菌群干预手段在 MASLD 临床管理中的定位。

Livers 期刊介绍

主编：Hartmut W. Jaeschke, University of Kansas Medical Center, USA

Livers 期刊主题涵盖肝炎 所有形式；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎；肝硬化；胆道疾病；药物性肝损伤；遗传性和代谢性肝病及其并发症；癌症与药物代谢；肝细胞癌；肝纤维化；肝病免疫学；肝病学营养；肝病病理学；肝病的诊断和治疗，为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。目前已被 ESCI（Web of Science）、Scopus 等国际权威数据库收录。