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FMD | 精彩荐读：m6A及其他RNA修饰的调控机制及其在癌症中的作用 |
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论文标题：Regulations of m6A and other RNA modifications and their roles in cancer
期刊：Frontiers of Medicine
作者：Xin-Hui Chen, Kun-Xiong Guo, Jing Li, Shu-Hui Xu, Huifang Zhu, Guang-Rong Yan
发表时间：29 Apr 2024
DOI： 10.1007/s11684-024-1064-8
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导 读
广州医科大学第三附属医院晏光荣等在Frontiers of Medicine发表综述《m6A及其他RNA修饰的调控机制及其在癌症中的作用》（Regulations of m6A and other RNA modifications and their roles in cancer）。本文总结了N6-甲基腺苷等多种RNA修饰的调控网络，重点阐述调节亚基（蛋白质、非编码RNA或长链非编码RNA编码的肽段）和翻译后修饰（乙酰化、SUMO化等）对RNA修饰调控因子（写入酶、擦除酶、读取蛋白）功能的影响，及其在癌症发生发展中的作用和靶向这些调控因子的抑制剂在癌症治疗中的应用前景。
RNA修饰作为表观转录组的关键组成部分，通过调控RNA代谢和细胞功能参与多种生理病理过程。目前已发现超过170种RNA修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）、N1-甲基腺苷（m1A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、N7-甲基鸟苷（m7G）、N6,2-O-二甲基腺苷（m6Am）和N4-乙酰胞苷（ac4C）是研究较为深入的类型。这些修饰由“写入酶”“擦除酶”和“读取蛋白”三类调控因子共同介导，通过动态调节RNA的化学修饰状态影响其稳定性、翻译效率等生物学功能。近年来研究表明，RNA修饰异常与癌症发生发展密切相关，涉及肿瘤细胞增殖、转移、代谢重编程及免疫抑制等多个环节。尽管已有研究总结了RNA修饰（尤其是m6A）在癌症中的作用，但对调控这些修饰因子的上游机制（如调节亚基和翻译后修饰）尚未形成系统认知。
广州医科大学第三附属医院晏光荣等系统梳理了六种RNA修饰的调控网络，重点阐述调节亚基（蛋白质、非编码RNA或长链非编码RNA编码的肽段）和翻译后修饰（乙酰化、SUMO化、乳酸化、磷酸化等）对RNA修饰调控因子功能的影响，并探讨了相关抑制剂在癌症治疗中的应用前景。
在m6A修饰研究中，核心调控复合体由甲基转移酶样3（METTL3）、甲基转移酶样14（METTL14）和Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）组成，而调节亚基如真核翻译起始因子3h（eIF3h）可增强METTL3对致癌mRNA的翻译促进作用（图1）。在翻译后修饰层面，ALKBH5的K235乙酰化能显著增强其去甲基酶活性，通过与核speckle组件1（PSPC1）相互作用促进靶RNA的去甲基化过程，进而推动肿瘤发生。此外，SUMO化修饰可抑制METTL3的甲基转移酶活性，而乳酸化修饰则通过增强METTL3的RNA结合能力提高整体甲基化水平。这些发现揭示了m6A调控因子活性受多重机制精密调控（图2）。
图1 m6A调控因子的调节亚基
图2 ALKBH5的三种不同翻译后修饰的过程及生物学功能
对于其他RNA修饰，研究显示m1A的甲基转移酶复合体TRMT6/TRMT61A通过增加tRNA甲基化水平促进肝癌干细胞自我更新；m5C写入酶NSUN2的SUMO化修饰可增强其稳定性，进而提高靶mRNA的甲基化水平；m7G读取蛋白真核翻译起始因子4E（eIF4E）的磷酸化能促进其与mRNA帽结构结合，加速致癌基因翻译。值得注意的是，部分修饰存在共享调控因子，如脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）同时参与m6A和m6Am的去甲基化过程，但其具体调控机制仍有待阐明。
在治疗应用方面，针对m6A调控因子的小分子抑制剂展现出应用前景。例如，STM2457通过抑制METTL3活性降低HOXA10和MYC等靶基因的甲基化水平，在急性髓系白血病模型中表现出抗肿瘤活性；FB23-2则通过抑制FTO的去甲基化功能，上调RARA和ASB2的表达。这些抑制剂与免疫检查点抑制剂或化疗药物联合使用时，可通过调节肿瘤微环境或增强药物敏感性产生协同效应，如YTHDF2抑制剂DC-Y13-27与抗PD-L1抗体联合应用能有效抑制结直肠癌转移（图3）。
图3 YTHDF2的三种不同翻译后修饰的过程及生物学功能
本文系统阐明了RNA修饰调控因子的多层次调节机制，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。通过解析调节亚基和翻译后修饰对写入酶、擦除酶和读取蛋白的功能影响，不仅加深了对RNA表观遗传调控网络的理解，也为开发精准靶向药物奠定了理论基础。未来针对这些调控因子的特异性抑制剂可能成为癌症治疗的新策略，尤其在联合免疫治疗或化疗方面具有应用前景。
原文信息
标题
Regulations of m6A and other RNA modifications and their roles in cancer
作者
Xin-Hui Chen, Kun-Xiong Guo, Jing Li, Shu-Hui Xu, Huifang Zhu, Guang-Rong Yan
机构
Biomedicine Research Center, Guangdong Provincial Key Laboratory of Major Obstetric Disease, Guangdong Provincial Clinical Research Center for Obstetrics and Gynecology, State Key Laboratory of Respiratory Disease, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150, China
通讯作者
Guang-Rong Yan
引用这篇文章
Xin-Hui Chen, Kun-Xiong Guo, Jing Li, Shu-Hui Xu, Huifang Zhu, Guang-Rong Yan. Regulations of m6A and other RNA modifications and their roles in cancer. Front. Med., 2024, 18(4): 622-648
https://doi.org/10.1007/s11684-024-1064-8
https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-024-1064-8
https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-024-1064-8
感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。
期刊简介
Frontiers of Medicine (2026年更名为MedScience) 是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。
期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。
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