论文标题：Cytokine storm and translating IL-6 biology into effective treatments for COVID-19

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Tiantian Li, Dongsheng Wang, Haiming Wei, Xiaoling Xu

发表时间：15 Dec 2023

DOI： 10.1007/s11684-023-1044-4

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导 读

中国科学技术大学附属第一医院徐晓玲等在Frontiers of Medicine发表综述文章《细胞因子风暴与将白细胞介素-6生物学研究成果转化为COVID-19有效疗法》（Cytokine storm and translating IL-6 biology into effective treatments for COVID-19）。本文系统分析了新冠病毒感染中细胞因子风暴的病理机制，重点探讨了白细胞介素-6的关键作用及托珠单抗通过阻断其信号通路干预细胞因子风暴的临床应用与效果。

细胞因子风暴是一种免疫失调现象。当病原体入侵时，免疫系统会释放促炎细胞因子启动防御，但过度激活会打破促炎与抗炎反应的平衡，最终引发全身炎症反应和多器官功能衰竭。2002年的严重急性呼吸综合征（SARS）、2012年的中东呼吸综合征（MERS），以及2019年的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染中，许多患者正是因为细胞因子风暴，病情迅速恶化，发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至多器官衰竭，成为重症和死亡的重要诱因。在这些疾病中，白细胞介素-6（IL-6）的异常升高始终是关键特征，提示IL-6通路可能是调控这种过度炎症状态的核心靶点。

中国科学技术大学附属第一医院徐晓玲等系统梳理了细胞因子风暴的病理机制、白细胞介素-6在新冠中的作用，以及靶向白细胞介素-6信号的托珠单抗在新冠治疗中的应用。相关研究发表在Frontiers of Medicine。

要理解IL-6在新冠中的具体作用，首先需要明确细胞因子风暴的发生机制。细胞因子是免疫调节的核心介质，由中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等多种免疫细胞分泌，正常情况下能协调固有免疫和适应性免疫清除病原体。但在高度致病性冠状病毒感染中，病毒快速复制会刺激固有免疫细胞通过Toll样受体（TLRs）激活NF-κB等通路，大量释放白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子；同时，适应性免疫反应的异常会进一步加剧炎症级联反应。这些过量的细胞因子通过血液循环扩散至全身，不仅引发发热、咳嗽、呼吸困难等症状，更会诱导呼吸道上皮和内皮细胞凋亡，导致肺泡充血水肿、透明膜形成，最终发展为ARDS。病理检查显示，新冠重症患者肺组织存在淋巴细胞为主的间质单核细胞浸润，外周血中多种细胞因子水平显著高于轻症患者，淋巴细胞减少程度与疾病严重程度密切相关，这些特征共同指向细胞因子风暴在新冠重症化过程中的核心作用。

在众多促炎因子中，白细胞介素-6因其多效性成为关键调控因子。作为由单核细胞、巨噬细胞等分泌的多效性细胞因子，白细胞介素-6通过两种信号通路发挥作用：一种是与膜结合型白细胞介素-6受体（mIL-6R）结合的经典顺式信号，主要表现为抗炎和促进组织修复；另一种是与可溶性白细胞介素-6受体（sIL-6R）结合的反式信号，具有更强的促炎作用（图1）。这两种信号复合物均需结合细胞膜上的gp130蛋白，进而激活JAK-STAT3等下游信号通路，调控炎症相关基因的表达。在新冠感染中，IL-6的异常升高不仅是疾病严重程度的生物标志物，更直接参与免疫失调：它会抑制自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性功能，干扰抗病毒防御；通过下调CD14单核细胞表面HLA-DR表达，导致持续的细胞因子分泌；还会促进Th17细胞分化并抑制调节性T细胞（Treg），破坏Treg/Th17平衡，加剧ARDS的发生发展。此外，白细胞介素-6水平升高与“长新冠”（long COVID）也存在关联，其平均水平显著高于健康人群，提示其在慢性炎症中的潜在作用。

图1 新冠病毒感染中过度激活的白细胞介素-6细胞信号通路

针对白细胞介素-6的致病作用，托珠单抗（tocilizumab）作为一种人源化抗白细胞介素-6受体单克隆抗体，通过竞争性结合膜结合型白细胞介素-6受体和可溶性白细胞介素-6受体，同时阻断顺式和反式信号传导，成为干预细胞因子风暴的关键药物。该药物最初被批准用于治疗类风湿性关节炎、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关细胞因子释放综合征等疾病。2020年2月，研究团队启动多中心临床试验（ChiCTR2000029765），专门评估托珠单抗在重症或危重症新冠患者中的疗效。初步结果显示，患者接受4-8 mg/kg静脉注射后，体温、低氧血症及肺部CT影像均有改善。后续全球75项注册临床试验（其中29项已完成）进一步验证了其效果：部分研究显示，托珠单抗可降低机械通气需求和疾病进展风险；RECOVERY等大规模试验表明，其可提高28天内出院率并降低死亡率；早期使用还可缩短中位住院时间。尽管部分试验未观察到显著生存获益，但网络荟萃分析提示，托珠单抗与皮质类固醇联用可能进一步降低死亡率。安全性方面，托珠单抗的主要不良反应包括继发感染、肝功能异常和中性粒细胞减少，但世界卫生组织评估显示，其严重不良事件的发生风险极低。

基于这些临床证据，托珠单抗已被纳入全球多个权威指南推荐：中国国家卫生健康委员会、世界卫生组织、美国国立卫生研究院等机构均推荐其用于重症或危重症新冠患者，尤其是合并全身炎症反应、需要氧疗或机械通气的病例（图2）。

图2 托珠单抗从基础研究发现到新冠临床应用的时间线

这项研究不仅系统揭示了白细胞介素-6在新冠免疫病理中的核心作用，更通过大量临床数据验证了托珠单抗的治疗价值，为临床医生提供了针对细胞因子风暴的有效干预手段，对降低新冠重症率和死亡率具有重要参考意义。

原文信息

标题

Cytokine storm and translating IL-6 biology into effective treatments for COVID-19

作者

CTiantian Li¹ , Dongsheng Wang² , Haiming Wei^3,4 , Xiaoling Xu²

机构

1. Department of Geriatric Medicine, The First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

2. Respiratory and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

3. Institute of Immunology and the CAS Key Laboratory of Innate Immunity and Chronic Disease, School of Life Science and Medical Center, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

4. Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale, University of Science and Technology of China, Hefei 230001, China

通讯作者

Xiaoling Xu

引用这篇文章

Tiantian Li, Dongsheng Wang, Haiming Wei, Xiaoling Xu. Cytokine storm and translating IL-6 biology into effective treatments for COVID-19. Front. Med., 2023, 17(6): 1080–1095

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1044-4

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1044-4

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1044-4

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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