论文标题：High frequency of alternative splicing variants of the oncogene Focal Adhesion Kinase in neuroendocrine tumors of the pancreas and breast

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Dawei Xie, Zheng Wang, Beibei Sun, Liwei Qu, Musheng Zeng, Lin Feng, Mingzhou Guo, Guizhen Wang, Jihui Hao, Guangbiao Zhou

发表时间： 15 Oct 2023

DOI：10.1007/s11684-023-1009-7

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导 读

中国医学科学院肿瘤医院周光飚、王桂珍，中国人民解放军总医院郭明洲，天津市肿瘤医院郝继辉等在Frontiers of Medicine发表研究论文《癌基因黏着斑激酶的可变剪接变体在胰腺和乳腺神经内分泌肿瘤中的高频出现》（High frequency of alternative splicing variants of the oncogene Focal Adhesion Kinase in neuroendocrine tumors of the pancreas and breast）。本研究揭示了黏着斑激酶（FAK）的可变剪接变体FAK^6/7在胰腺及乳腺神经内分泌肿瘤中高频表达的特征，并阐明了剪接因子SRRM4对其形成的调控机制。

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于胃肠道、呼吸道、乳腺等多个器官，约占所有恶性肿瘤的2%。这类肿瘤在临床行为上差异显著，高分化型通常呈惰性，低分化型则具有高度侵袭性。尽管已有研究揭示了部分神经内分泌肿瘤的基因异常特征，但关于其可变剪接谱的研究仍较为有限。黏着斑激酶（FAK）作为一种原癌基因，在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及肿瘤微环境调控中发挥关键作用，其活性异常与多种肿瘤的进展密切相关。然而，黏着斑激酶在神经内分泌肿瘤中的可变剪接特征及其潜在机制尚未明确，这为相关研究提供了重要切入点。

中国医学科学院肿瘤医院周光飚、王桂珍，中国人民解放军总医院郭明洲，天津市肿瘤医院郝继辉等通过整合公共数据库分析与临床样本验证，系统探讨了黏着斑激酶的可变剪接变体在神经内分泌肿瘤中的表达特征及调控机制。相关文章发表在Frontiers of Medicine。

研究首先基于癌症基因组图谱（TCGA）的33种癌症亚型数据，分析了黏着斑激酶的可变剪接模式。结果显示，FAK^6/7变体在不同癌症类型中的分布存在显著差异：中枢神经系统肿瘤的阳性率最高，而淋巴瘤、急性髓系白血病等血液系统肿瘤的阳性率极低。在胰腺肿瘤中，FAK^6/7在胰腺神经内分泌癌（PanNEC）中的阳性率高达87.5%，在胰腺导管腺癌（PDAC）中则仅为11.76%。进一步分析显示，FAK^6/7的剪接事件与吸烟状态无显著关联，且其存在对胰腺导管腺癌患者总生存期的影响因样本量限制未达统计学意义（图1）。

图1 癌症基因组图谱泛癌数据集及胰腺肿瘤中含Box 6/7的黏着斑激酶剪接变体情况

为验证癌症基因组图谱数据的结论，研究团队收集了157例我国胰腺肿瘤患者的临床样本，通过反转录聚合酶链反应（RT-PCR）和Sanger测序检测FAK^6/7的表达。结果显示，胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）患者中FAK^6/7的阳性率高达75.6%，其中高分化胰腺神经内分泌瘤（PanNET）的阳性率更达81.1%；胰腺实性假乳头状瘤（SPN）患者的阳性率为47.5%；而胰腺导管腺癌患者仅2.9%（图2）。值得注意的是，FAK^6/7的表达与患者性别、年龄、吸烟状态及TNM分期无显著相关性，但在胰腺神经内分泌癌亚组中，FAK^6/7阳性患者的总生存期呈现缩短趋势（图3）。

图2 我国人群胰腺肿瘤中FAK^6/7的表达情况

图3 胰腺神经内分泌肿瘤中FAK^6/7的表达情况

为进一步验证FAK^6/7与神经内分泌肿瘤的关联，研究团队扩展至乳腺肿瘤领域。癌症基因组图谱数据库中1092例乳腺癌样本分析显示，FAK^6/7在乳腺神经内分泌癌（BrNEC）中的阳性率为100%，在乳腺混合癌（BrMC）中为100%，而在乳腺非神经内分泌癌（BrnonNEC）中仅为13.3%。临床样本验证结果更明确：15例乳腺神经内分泌癌样本中14例检测到FAK^6/7，4例乳腺混合癌样本全部阳性，而23例乳腺非神经内分泌癌样本均未检测到（图4）。这一结果进一步支持FAK^6/7与神经内分泌肿瘤的密切关联。

图4 癌症基因组图谱数据集及我国乳腺肿瘤患者中FAK^6/7的表达情况

在机制探索方面，研究团队通过差异表达基因分析筛选出6个可能调控黏着斑激酶剪接的候选剪接因子，其中丝氨酸/精氨酸重复矩阵蛋白4（SRRM4）在FAK^6/7阳性的胰腺及乳腺肿瘤中显著高表达。功能实验显示，过表达SRRM4可诱导293T细胞中FAK^6/7的形成，而缺失其微外显子增强结构域（eMIC）的SRRM4突变体则失去这一功能。进一步通过黏着斑激酶微基因剪接实验证实，SRRM4通过识别Box 7上游的UGC基序促进FAK^6/7的剪接。此外，癌症基因组图谱数据显示SRRM4的表达与胰腺肿瘤中FAK^6/7的剪接指数（PSI）呈正相关，而在乳腺癌中相关性较弱；生存分析提示，SRRM4高表达与胰腺肿瘤患者的总生存期和无复发生存期改善相关，但与乳腺癌患者的生存预后呈负相关（图5）。

图5 丝氨酸/精氨酸重复矩阵蛋白4促进FAK^6/7形成

本研究系统揭示了FAK^6/7在神经内分泌肿瘤中的高频率表达特征，为神经内分泌肿瘤的分子分型提供了新的生物标志物候选。同时，SRRM4作为FAK^6/7的关键调控因子，其功能机制的阐明为靶向剪接调控治疗神经内分泌肿瘤提供了潜在方向。

原文信息

标题

High frequency of alternative splicing variants of the oncogene Focal Adhesion Kinase in neuroendocrine tumors of the pancreas and breast

作者

Dawei Xie¹, Zheng Wang¹, Beibei Sun¹, Liwei Qu², Musheng Zeng³, Lin Feng⁴, Mingzhou Guo⁴, Guizhen Wang¹, Jihui Hao⁵, Guangbiao Zhou¹

机构

1. State Key Laboratory of Molecular Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

2. State Key Laboratory of Membrane Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences & University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

3. State Key Laboratory of Oncology in South China, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China

4. Department of Gastroenterology & Hepatology and Department of Pathology, Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China

5. Department of Pancreatic Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China

通讯作者

Mingzhou Guo, Guizhen Wang, Jihui Hao, Guangbiao Zhou

引用这篇文章

Dawei Xie, Zheng Wang, Beibei Sun, Liwei Qu, Musheng Zeng, Lin Feng, Mingzhou Guo, Guizhen Wang, Jihui Hao, Guangbiao Zhou. High frequency of alternative splicing variants of the oncogene Focal Adhesion Kinase in neuroendocrine tumors of the pancreas and breast. Front. Med., 2023, 17(5): 907–923

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1009-7

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1009-7

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1009-7

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

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