论文标题： Assessing the inhibition efficacy of clinical drugs against the main proteases of SARS-CoV-2 variants and other coronaviruses

期刊：Quantitative Biology

作者：Wenlong Zhao, Cecylia S. Lupala, Shifeng Hou, Shuxin Yang, Ziqi Yan, Shujie Liao, Xuefei Li, Nan Li

发表时间：06 July 2024

DOI：https://doi.org/10.1002/qub2.60

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在过去几年里，新冠病毒经历了从野生型毒株到Omicron突变毒株的快速演变。有研究发现，Omicron毒株已经对野生型疫苗和单克隆抗体产生了免疫逃逸。主蛋白酶（main protease, Mpro），又称NSP5或3CL蛋白酶，负责SARS-CoV-2在细胞内的蛋白切割和成熟，是新冠药物的重要靶点之一。

奈玛特韦（Nirmatrelvir, NTV）是首款针对Mpro的口服药物，于 2021 年获得FDA批准，商品名为 “Paxlovid”。然而，有一部分患者在服用奈玛特韦后，新冠病毒的Mpro基因发生了突变，尤其是E166V 突变，能使NTV的IC50增加约100倍。除了NTV外，其它被批准Mpro药物还包括恩赛特韦（ensitrelvir, ETV）和来瑞特韦（leritrelvir, LTV）。其中，来瑞特韦（商品名：乐睿灵）是我国首款无需联用利托那韦的Mpro药物，于2024年3月被批准上市。

然而，这些临床药物对不同Mpro突变体的有效性还有待评估。近期，中国科学院深圳先进技术研究院李楠/李雪飞课题组在Quantitative Biology期刊发表了一篇题目名“Assessing the inhibition efficacy of clinical drugs against the main proteases of SARS-CoV-2 variants and other coronaviruses”的文章，分析了三种临床药物（NTV、ETV 和LTV），以及一种广谱病毒蛋白酶抑制剂 GC376，对 SARS-CoV-2 突变体和其他冠状病毒 Mpro的抑制活性。

全文概要

作者首先比较了四种Mpro抑制剂的化学结构和结合模式（图 1A 和B）。其中，ETV为非共价抑制剂，而另外三种均为共价抑制剂。NTV与GC376具有类似的结构特征，主要占据Mpro的P1~3口袋，而ETV与P1’~2口袋相结合。值得注意的是，LTV具有特殊的α-酮酰胺弹头结构，能够与P1’口袋形成疏水相互作用，而NTV的腈基弹头缺乏这种相互作用。

接下来，作者分析了Mpro口袋周围6个氨基酸的突变情况，在GISAID数据库中的新冠数据显示这些位点都存在逐年增加的突变（图1C-E）。在通过大肠杆菌BL21表达Mpro突变蛋白后，研究者分别检测了4种抑制剂对野生型和突变Mpro的抑制活性（IC50）的变化倍数。其中，NTV和ETV分别对E166、S144位点的突变产生耐药性，而LTV能维持较好的抑制活性。

最后，除SARS-CoV-2外，其它致病性的α和β冠状病毒也具有Mpro蛋白，并且具有序列同源性（图1F和G）。因此，作者分析了4种抑制剂对其它冠状病毒Mpro的抑制活性。结果发现，LTV对不同冠状病毒的Mpro都具有良好的抑制活性（IC50＜1μM），而ETV对229E和NL63两种α冠状病毒的活性较差。

图1. 不同Mpro抑制剂的化学结构和结合模式, Mpro口袋内的突变对药物活性的影响及抑制剂对不同冠状病毒Mpro的活性分析

综上所述，该研究通过分析新冠病毒Mpro口袋内的突变情况，发现LTV对Mpro突变蛋白具有比NTV和ETV更好的抑制活性，并且LTV对不同冠状病毒的Mpro都表现出较好的活性。这提示LTV在临床上可能对耐药的新冠毒株具有更好的药效，并且有望成为一种广谱的冠状病毒药物。未来的研究有必要监测SARS-CoV-2的突变情况，并且进一步探索LTV在体内对突变毒株的药物活性。

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