2022年5月23日，国际顶刊Nature Nanotechnology在线发表了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室汪贻广研究员、张强教授团队和北京大学系统生物研究所游富平研究员团队的最新研究成果，题为“A pyroptosis nanotuner for cancer therapy”（细胞焦亡纳米调控器用于肿瘤治疗）。
研究团队构建了不同内吞细胞器精准靶向纳米药物递送技术，并首次报道了纳米药物的内吞成熟过程能控制肿瘤细胞的死亡模式和抗肿瘤疗效，实现安全高效的肿瘤治疗策略。
北京大学汪贻广研究员、张强教授和游富平研究员为本文的通讯作者，北京大学陈斌龙博士为论文的第一作者。
细胞焦亡（Pyroptosis）是一种新近发现的细胞程序性坏死模式，在病原体感染、动脉粥样硬化、器官衰竭和肿瘤治疗等多种病生理过程中都具有重要作用。研究发现，很多化疗药物和纳米材料都能诱导不可控的细胞焦亡，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织和细胞产生毒性，导致严重的生物安全性问题。因此，迫切需要发展可控的且能特异性诱导肿瘤细胞焦亡的纳米药物用于癌症治疗。纳米药物主要以内吞方式入胞，经历内吞体成熟过程最终进入溶酶体。近年来，虽然已有不少纳米药物能通过靶向溶酶体诱导不同的程序性细胞死亡，但是内吞体成熟通路的各个阶段对纳米药物激活细胞死亡信号通路的影响和调控效应仍未可知。
在这项工作中，汪贻广研究团队基于课题组发展的pH超敏感（ultra-pH-sensitive, UPS）纳米技术平台（JACS 2014, Nat Mater 2014, Adv Mater 2017, et al.），在国际上率先建立了一系列不同pH转变点（pHt 5.0~7.0）的纳米药物（ANPS），能够对细胞内早期内吞体-晚期内吞体-溶酶体通路进行多达10个阶段的划分，每个阶段pH差异仅0.2个单位。通过ANPS纳米技术，该团队成功地将纳米药物（活性氧）精准递送至特定阶段的内吞细胞器，并揭示内吞体成熟过程对ROS应激所诱导的信号通路及细胞杀伤效应的影响。
图1：ANPS纳米焦亡调控器时空操控肿瘤细胞焦亡的示意图
图2：ANPS纳米焦亡调控器在内吞体中的成熟过程控制肿瘤细胞死亡模式
采用该项技术，汪贻广研究团队在国际上首次发现了细胞内吞成熟过程能够时空操控纳米药物诱导的细胞死亡信号通路及杀伤效应，并系统阐明了早期内吞体靶向的活性氧通过特异性激活内吞体膜上的磷脂酶C信号通路和下游的Caspase3/GSDME信号通路，高效诱导肿瘤细胞焦亡；而靶向递送至晚期内吞体和溶酶体阶段的活性氧则通过经典的溶酶体膜渗透性增加，引起杀伤效率较低的细胞凋亡模式。
图3：ANPS纳米焦亡调控器介导安全高效抗肿瘤作用
ANPS通过内吞体成熟过程调控细胞死亡模式和杀伤效应的焦亡纳米调控器在十多种肿瘤细胞上具有良好的普适性。相对于晚期内吞体和溶酶体靶向的纳米颗粒，早期内吞体靶向的纳米粒在体外和体内的抑瘤效果分别能提升40倍和20倍，在多种皮下/原位肿瘤模型上实现了安全高效的肿瘤治疗。
该项研究为基于细胞焦亡纳米药物的合理设计和内吞体信号通路的精准靶向递送策略奠定了基础。论文工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金以及北京市自然科学基金项目的资助。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-022-01125-0
