来源:Brain Sciences 发布时间:2022/3/31 16:52:46
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TGFβ1通过激活脑微血管内皮细胞非经典Hedgehog信号促进血脑屏障的功能 | MDPI Brain Sciences

论文标题:Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood–Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells

期刊:Brain Sciences

作者:Jiyang Fu,Liang Li, Dong Huo, Shuli Zhi, Ruicheng Yang, Bo Yang, Bojie Xu, Tao Zhang, Menghong Dai, Chen Tan, Huanchun Chen and Xiangru Wang

发表日期:8 January 2021

微信链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI1MzEzNjgxMQ==&mid=2649979381&idx=1&

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期刊链接:https://www.mdpi.com/journal/brainsci

研究背景

血脑屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB) 是动物脑部的一种特殊结构,能够将中枢神经系统 (Central Nervous System, CNS) 与外周循环系统分开,通过调节血液和脑室之间离子、氧气和营养物质的流入和流出,限制毒素和病原体的侵入,维持CNS的稳态。该屏障主要由脑微血管内皮细胞 (Brain Microvascular Endothelium Cells, BMECs)、星形胶质细胞和周皮细胞组成。其中,BMECs在BBB的屏障功能中扮演了重要角色,其表达的紧密连接 (Tight Junctions, TJs) 蛋白 (ZO-1、Occludin和Claudin-5等) 形成细胞间TJs,决定了BBB低通透性的特征。TJs蛋白表达的减少将导致BBB完整性的破坏,也是中枢神经系统功能障碍的重要指标之一。星形胶质细胞则被认为对BMECs有重要的支持作用。已有研究表明,星形胶质细胞分泌的多种细胞因子参与了调节BMECs的过程,从而对BBB功能产生影响。基于多种分泌效应物的星形胶质细胞与BMECs间的正常交流对BBB结构和功能的完整性至关重要。

TGFβ1是转化生长因子β家族成员之一,是一种多能性细胞因子。一般来说,TGFβ1能够与TGFBRII和TGFBRI作用启动信号转导,下游转录因子Smads进一步入核调节靶基因的转录。这样的TGFBRs/Smads信号传导参与了中枢神经系统的神经元迁移、神经元存活和星形胶质细胞分化。此外,TGFβ1通路还能够通过与Notch、MAPK等其他胞内信号发生交互来调节机体的多种生理过程。而在癌症侵袭、干细胞自我更新和特异性分化等多个过程中,也发现了TGFβ1信号与其他途径之间的交互作用。TGFβ1与其他信号通路交互在BBB中的作用目前仍不十分清楚,值得进一步探讨。

Hedgehog信号在多个物种中保守,在生理和病理过程的许多方面发挥着重要作用。常规的Hedgehog信号由Shh、Ihh和Dhh三个分泌型配体激活,转录因子Gli1、Gli2和Gli3则在入核对靶基因的表达进行调控。CNS中,Hedgehog信号决定了神经管的形成和发育。值得注意的是,Hedgehog信号与TGFβ1信号间的交互在癌症的发展和转移中多次被报道。那么二者的交互是否会在BBB中发生?又是否会对其功能产生影响?

研究内容

近日,由华中农业大学农业微生物学国家重点实验室团队主导的研究,利用transwell小室将星形胶质细胞和人源BMECs (hBMECs) 细胞共培养建立了体外BBB模型。结合已有的转录组数据,研究发现星形胶质细胞分泌的TGFβ1能够作用于BMECs细胞,并提高其跨细胞电阻。通过一系列的体内和体外模型研究,可以发现TGFβ1能够激活BMECs中的TGFBRI/II-Smad2/3信号促进TJs蛋白ZO-1的表达,ZO-1的上调则增强了内皮细胞的屏障功能。但通过染色质免疫共沉淀 (Chromatin Immunoprecipitation, ChIP) 发现,转录因子Smad2/3不能直接结合与zo-1基因启动子区域,即TGFBRI/II-Smad2/3信号不能直接对ZO-1发挥调控功能。进一步的数据显示,BMECs中的Smad2/3通过上调转录因子Gli2表达,启动了胞内非经典的Hedgehog信号,而Gli2则直接调控zo-1基因启动子促进其表达。同时,借助荧光素酶报告系统和ChIP-qPCR,我们证明了Smad2/3对gli2启动子以及Gli2对zo-1启动子的直接结合。(图1)

图1. 血脑屏障 (BBB) 中TGFβ1介导的星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞 (BMECs) 间通讯的示意图。

结论

通过上述研究得出结论,星形胶质细胞来源的TGFβ1能够激活BMECs中的非经典Hedgehog信号从而促进TJs蛋白ZO-1的表达,并提高BBB的屏障功能。在这一项研究中,阐明了TGFβ1介导的星形胶质细胞和BMECs之间的细胞间通讯,拓宽了对BBB屏障功能相关分子机制的认知。同时,研究结果也提示,BMECs中的TGFβ1信号和Hedgehog信号可能可以作为改善BBB功能障碍的辅助治疗靶点。

原文出自Brain Sciences期刊

Fu, J. et al. Astrocyte-Derived TGFβ1 Facilitates Blood–Brain Barrier Function via Non-Canonical Hedgehog Signaling in Brain Microvascular Endothelial Cells. Brain Sci. 2021, 11, 77.

 
 
 
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