论文题目：Interaction Profiles of Central Nervous System Active Drugs at Human Organic Cation Transporters 1–3 and Human Plasma Membrane Monoamine Transporter（中枢神经系统活性药物与人类有机阳离子转运蛋白1-3和人类质膜单胺转运蛋白相互作用概况）

期刊：IJMS

作者：Thomas J. F. Angenoorth, Stevan Stankovic, Marco Niello, Marion Holy, Simon D. Brandt, Harald H. Sitte and Julian Maier

发表时间：30 November 2021

DOI：10.3390/ijms222312995

期刊链接：https://www.mdpi.com/journal/ijms

研究背景

有机阳离子转运蛋白亚型1-3 (统称为OCTs) 和质膜单胺转运蛋白 (PMAT) 是多特异性催化的转运蛋白，其参与摄取和消除各种内源性化合物 (特别是单胺)、药物、异源物质和毒素。除了高亲和性低负载的溶质载体6单胺转运蛋白 (SLC6 MATs)，低亲和性高负载的OCTs和PMAT对于维持大脑中的单胺平衡至关重要。转运蛋白的功能失调伴随着单胺能通路紊乱，会导致多种精神障碍和神经退行性疾病。

迄今为止，科学家们已经研究了多种中枢神经系统活性物质与SLC6 MATs的相互作用的情况。SLC6 MATs长期被用作临床相关的药物靶点。然而，中枢神经系统活性物质与人类有机阳离子转运蛋白 (hOCT) 和人类质膜单胺转运蛋白 (hPMAT) 之间的相互作用尚未得到充分的研究。

研究内容

维也纳医科大学Harald H. Sitte教授团队进行了有关中枢神经系统活性药物与人类有机阳离子转运蛋白和人类质膜单胺转运蛋白相关作用的概况研究。该研究筛选了17种与SLC6单胺转运蛋白作用的中枢神经系统活性物质，通过在稳定表达的人胚胎肾293细胞 (HEK293) 上利用基于放射性示踪剂的体外摄取抑制试验，探究它们与hOCT和hPMAT作用潜力。

表1. 热图显示了筛选物质对hOCT1–3和hPMAT抑制效力 (in μM)。下限值高亮为红色，上限值为蓝色。

注：Decynium-22，成熟的OCT阻滞剂decynium，因其在hOCTs和hPMAT上的高抑制效果，被作为实验的阳性对照。

实验结果表明，在低微摩尔范围内，许多中枢神经系统活性物质通过hOCT1和hOCT2抑制底物摄取，只有少量物质与hOCT3和hPMAT相互作用。地西泮是测试的化合物中唯一与hOCT3相互作用的。

目前，已知的选择性hOCT或hPMAT抑制剂很少，这种情况可以用转运蛋白之间的高度序列同源性来解释。特别是，hOCT1和hOCT2共享大约70%的同源性氨基酸序列。因此，有化合物同时可以与hOCT1和hOCT2作用。然而，部分活性物质与这两种转运蛋白之间的作用效果是有明显差异的，存在选择性。例如：在底物摄取上，哌甲酯是有效的hOCT1选择性抑制剂，且其作用效果优于成熟的OCT阻滞剂decynium-22；氯胺酮对hOCT2表现出相互作用的选择性，以及高摄取抑制性的潜力。

另外，在结构差异方面，作者研究了氯胺酮及其衍生物2-Fluoro-deschloroketamin，尽管对hOCT2的作用效力降低，但由不同芳香环取代基引起的相互作用差异较小。另外作者们也没有发现S-Citalopram和R-Citalopram，或R-和S-α-PVP之间对映的选择性效应，这表现出hOCTs和hPMAT的稳固性。但对于Tramadol与O-Desmethyltramadol，结构上的不同使其对hOCT1的作用效力产生了巨大的差异——Tramadol对在底物摄取抑制上的效果大约是O-Desmethyltramadol的5倍。大规模的活性关系研究在未来还需要进一步系统性的开展。

研究结论

考虑到化合物与hOCTs和hPMAT之间药理相互作用的研究热度近年来逐渐上升，这项研究为一系列中枢神经系统活性物质和低亲和性转运蛋白之间复杂的相互作用提供了重要药理信息，有助于新的临床药物开发，并对OCT多态性影响底物异位的病人有潜在临床价值。

原文出自IJMS期刊

Angenoorth, T.J.F.; Stankovic, S.; Niello, M.; Holy, M.; Brandt, S.D.; Sitte, H.H.; Maier, J. Interaction Profiles of Central Nervous System Active Drugs at Human Organic Cation Transporters 1–3 and Human Plasma Membrane Monoamine Transporter. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12995.

IJMS期刊介绍

主编：Maurizio Battino, Marche Polytechnic University, Italy

期刊主要发表生物化学与分子生物学，生物材料，生物物理，生物医学，化学等分子相关的研究。

2020 Impact Factor：5.924

2020 CiteScore：6.0

Time to First Decision：16 Days

Time to Publication：34 Days