作者:李恩民等 来源:《细胞死亡与分化》 发布时间:2022/12/22 10:43:58
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新研究为食管癌治疗提供新靶点和候选化合物

 

近日,汕头大学医学院李恩民教授/许丽艳研究员带领的食管癌分子病理课题组首次探究了胞质分裂蛋白Anillin(ANLN)在食管癌中的作用及临床意义,并且将USP10鉴定为ANLN新的去泛素化酶。该研究为食管癌治疗提供了新靶点和候选化合物。相关研究在线发表于《细胞死亡与分化》。

泛素化系统通常介导底物蛋白降解,其中E3连接酶和去泛素化酶大多具有底物识别的特异性,因此有望从中开发治疗靶点。尽管泛素化修饰在有丝分裂中的作用已基本确立,但对去泛素化知之甚少。ANLN是一种有丝分裂相关蛋白,通过招募收缩环组分如RhoA,F-actin和myosin II等促进胞质分裂。ANLN在G2/M期表达最高并在有丝分裂退出时被E3连接酶APC/C-Cdh1降解。然而,尚不清楚ANLN的泛素化与癌症发展的关系,也没有报道ANLN是否被去泛素酶调控;ANLN在食管癌中的作用也尚不清楚。

在该项工作中,研究人员首先通过数据集和临床样本等大量证据支持ANLN在食管癌进展中的重要性,并发现高表达的ANLN促进食管癌细胞的分裂与增殖。接着,蛋白质谱技术鉴定了ANLN的相互作用蛋白组,并发现了一些潜在的ANLN去泛素化酶。他们通过免疫共沉淀和pull down实验证实去泛素化酶USP10与ANLN相互作用,USP10可移除ANLN的K11和K63多聚泛素化链从而增强ANLN的蛋白稳定性。

然后,研究人员使用细胞周期同步化,流式细胞术和免疫荧光等证实USP10稳定ANLN以控制M/G1期转换和收缩环的正确定位。深入的机制研究中,进一步证实了USP10,Cdh1与ANLN在体内外形成一个大的复合物,且USP10和Cdh1的结合不依赖于ANLN的蛋白水平,表明了一种非竞争式结合的分子模型。USP10和Cdh1互相平衡ANLN的泛素化和蛋白水平以促进有丝分裂进程。

研究人员还通过分析食管癌组织样本发现USP10和ANLN的表达呈正相关,且均与患者的不良预后相关。这些结果提示,USP10-ANLN轴是食管癌进展中的关键因子。最后,他们通过蛋白质组学等技术手段,将一种从中国本土链霉菌FIM-04-806的发酵产物中分离的天然化合物F806,鉴定为USP10-ANLN轴的潜在抑制剂。F806在动物和细胞水平均抑制ANLN蛋白表达并促进其泛素化降解;使用Ub-VS和Ub-AMC等探针证明F806能有效抑制USP10去泛素化酶活性;表面离子共振技术(SPR)也鉴定了F806能直接结合USP10。F806通过抑制USP10-ANLN轴显著延迟了食管癌细胞的有丝分裂进程。

该研究揭示了一个新颖的胞质分裂调控轴,这为食管癌的治疗和药物研发提供了新见解。

上述研究工作得到国家自然科学基金、广东省教育厅创新团队基金、广东省教育委员会基金、广东省科技创新战略专项基金、李嘉诚基金会(交叉研究项目)等多个项目的大力支持。汕头大学医学院曹宇飞博士为该论文第一作者,谢雷助理研究员为共同第一作者,许丽艳、李恩民为通讯作者。(来源:中国科学报 朱汉斌)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41418-022-01104-x

 
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