作者:高友鹤等 来源:J PHARMACEUT BIOMED 发布时间:2021/4/21 17:12:20
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尿液标志物为疾病早期诊断提供依据

 

高友鹤(左)和郇宇航在分析数据

用质谱仪和软件分析尿液蛋白

            放大后观察质谱仪喷针角度和液滴       高友鹤团队供图

 

 

“早发现,早治疗”是人类战胜诸多顽疾的关键。然而现实却很“骨感”,由于目前人们掌握的检测手段有限,很多癌症患者确诊时已到了中晚期。

北京师范大学生命科学学院教授高友鹤团队发现,小鼠尿液蛋白质组能够发现与抑郁症(目前临床上缺乏有效生物标志物)相关的变化,这为诊断抑郁症提供了潜在的线索。该检测方式也可用于多种疾病的早期筛查。近日,相关研究在线发表于Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis杂志。

比“早期”更早

“这可以说早到很多临床医生都难以接受的程度了。”高友鹤对《中国科学报》说,“我们的研究发现,对很多疾病来说,尿液标志物的变化早于症状,早于体征,早于影像,早于病理,在血液里还没有变化时,尿液中的蛋白已经有了反应。通过尿液标志物来筛查疾病,能远远早于血液检查。”

高友鹤认为,生理学中有种“稳态效应”,即人体有种自我调节机制,有“缓冲”和“净化”的能力。肝、肺、肾的功能之一是把对人体有害的东西“弄”出去,从而保持血液的各项指标保持“相对的稳定”。当病变初期或伤害轻微时,人体会维持血液“健康时的样子”,但这时这种有害的东西已经排到尿液中了。

“如果你一滴一滴地喝橙汁(酸性物质),在它远未达到引起血液改变的程度就开始被排到尿里了,这时候血液中是检测不出的。当你喝的越来越多越来越快的时候,肝、肺、肾忙活半天,实在没办法完全“净化”时,你的血液才开始变酸。”高友鹤说,“所以,当我们从血液中检测到早期病变时,实际上已经被疾病侵害到了身体没法代偿的程度了,可能已经很久了。”

当我们出现症状,或者感觉不适去就医时,“人体已经把缓冲能力用光了”,等血液里有了变化的时候,即使被我们发现,已经不是早期的疾病状态了。而在尿液中能发现非常细微的病变,甚至根本达不到引起病变的程度就能在尿液中体现出来。

研究人员把肿瘤细胞“打”到小鼠脑中,同时用核磁共振和尿液标志物进行检测。很早甚至第二天,就在尿液中检测到一些蛋白的变化,但直到第10天,核磁共振观察还不太明显。

中国抗癌协会科普部部长、首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益告诉《中国科学报》:“癌症早筛的重点是运用新的方法手段,把‘早期发现癌症’变为‘早期发现早期癌症’,让患者在最佳时间接受治疗。”

“我们在尿液里发现很多变化,实际上这些变化并不是肿瘤细胞掉到尿里了,而是肿瘤在侵入人体的时候,免疫系统和它‘打仗’,我们在尿里检测到的,是这场‘战争’的‘炮灰’。”高友鹤说,“考虑到免疫系统的放大作用,我们才理解,为什么那么早就能在尿液中发现肿瘤相关标志物。”

无可替代的优势

血液和人体所有器官紧密相连,所以人们在筛查疾病、判断病情时,更多地关注血液中的相关标志物(血液指标)。但有些疾病,我们无法用血液进行筛查,或是面临检测不出的囧境。

比如,孤独症(自闭症)的早期干预非常重要,但它是一种多基因遗传病,存在一定的遗传倾向性。对很多婴儿或儿童来说,人们无从判断他是否遗传了这种疾病,只能通过对父母的问卷来判断,这导致很多儿童开始诊治时,已经错过最佳治疗期了。

抑郁症是一种严重的,终身患病率很高的精神疾病,它严重时可引起自杀行为。但目前对这种全身性、多因素复杂疾病的临床诊断仍然缺乏客观有效的生物标志物。

“尿液作为血液的滤液,不受内环境稳态机制的严格调控,能够反映比血液更灵敏的,由疾病产生的变化,是寻找疾病标志物的理想来源。”该论文第一作者、高友鹤团队成员郇宇航告诉《中国科学报》。

慢性不可预计温和应激(CUMS)动物模型目前被广泛用于抑郁症研究,该方法造模所引起的模型动物病理生理改变与人类抑郁症相似。该团队和医科院基础所合作,利用CUMS动物模型,对建模前后的尿液样本进行质谱鉴定和分析,应用前后自身对照的研究方法,探究尿液是否能反映抑郁样行为的相关改变。在鉴定到的36个差异蛋白中,19个曾被文献报道过与抑郁症相关,8个曾被报道过作为抑郁症的生物标志物。对蛋白定量的原始数据进行了1048574次随机分组的结果显示,差异蛋白随机产生的概率不超过5%。

“我们的初步结果证明,尿蛋白质组可以反映CUMS模型中抑郁样行为的改变,为未来抑郁症的诊断和生物标志物的研究提供了有力线索。”郇宇航说。

“发生病变或吃了有害的东西,很多变化都是从血液中‘过’一遍,它在血液中待的时间相对更短。所以,用尿液标志物更为敏感。”高友鹤说。

提出“路线图”

发现尿液能够汇集大量疾病相关的变化,能够更好地反映早期微小的变化,是生物标志的更好来源后,高友鹤提出利用动物模型寻找和疾病相关的标志物,然后在临床样本中验证药物标志物研发的路线图。

高友鹤解释说,以前人们进行尿液研究时强调用人尿,一是用人尿研究人类疾病很直接,二是人尿比动物尿更好取。但用人尿进行研究有个难以控制的因素:很难保证患者和对照组处于完全相同的情况(吃一样的东西、做一样的事情、一样的作息规律等),因为有多种干扰因素,而尿液又非常敏感,难以确定找到的标志物变化一定是某种疾病引起的,更大可能是多种因素共同作用的结果。

而使用动物模型就可以让动物处在同样的环境中,可以确定动物开始生病的时间,然后不加干预看疾病怎么发生、发展,可以和健康的动物很好地进行对比,非常明确地发现和疾病相关的尿液变化。

过去十多年,高友鹤团队做过多种疾病、各种器官的疾病类型。如肝、肺的纤维化,肿瘤、小鼠的老年痴呆症等。在研究老年痴呆症时,发现小鼠脑中还未发生病变时,就在尿里发现和其相关的蛋白变化。在做肿瘤实验时,给小鼠植入10个肿瘤细胞(这种情况下小鼠根本不会出现病变,免疫系统能够打败肿瘤细胞),但尿里就发现蛋白发生变化了。

“理论上,我们将来甚至能通过尿液标志物,判断疾病处于某一阶段,免疫能力能否战胜疾病,需不需要治疗。虽然到现在为止,我们只在动物模型上找到这些标志物,也许它不能直接用在人身上,但我相信,一定能在人的尿液中找到相关标志物。”高友鹤说,“所有人、所有我们研究过的动物,没有一个尿里没有蛋白,虽然这些蛋白不一样,种类不同。这是上帝留给我们,看清人体内部到底发生了什么事情的,一个非常好的窗口。”

在应用到人的过程中,最大的问题是人在健康状态下不保存自己的尿样。而保存健康状态下的尿样,才能在后续协助诊断时做对照。为此,高友鹤实验室提出把尿液中高分子物质吸附在膜上,干燥后真空保存的方法,既简单又经济地保存了尿样

“这将是未来病历中必不可少的,病人自己的生物学样本。”高友鹤说,“如果能够让所有参加医保,公费医疗的人体检和看病时,捐献自己的尿样用于疾病早期诊断研究,我国在这方面有可能走到世界前列,从而改变医学的未来。”(来源:中国科学报 张双虎)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114064

 
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