作者:Jay W. Hooper 来源:《科学—转化医学》 发布时间:2014/12/22 13:30:40
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科学家获得大量可对抗汉坦病毒的人类抗体

通过电子显微镜看到的汉坦病毒细胞膜内粒子 图片来源:Scott Camazine

人类利用抗体疗法治疗传染性疾病已有100多年的历史。1912年,取自流感幸存者的血浆被注射进患者体内,而这可能为当时应对流感带来了重大转机。自此以后,来自幸存者的免疫蛋白被接种到感染者体内,以试图同拉沙热、非典型肺炎甚至埃博拉等疾病抗争。

不过,要找到合格的幸存者并非易事,因为其捐献的血清中必须含有可挽救生命的免疫蛋白。如今,由美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)科学家领衔的团队,已利用转基因牛获得大量可对抗汉坦病毒的人类抗体。汉坦病毒是一种致命性疾病,主要通过啮齿动物传染给人类。至少在动物模型中,这些抗体为对抗该病毒提供了强劲的保护,从而为治疗和预防目前尚无药可治的汉坦病毒打开了一扇新的大门。同时,利用该技术有望制造出可对抗其他传染源的抗体。

这项工作刚刚开始,并且需要人体测试。不过,研究团队进行了“概念验证”,证实人类抗体可在动物体内生长,并且保留了对抗病毒的活力。

“我个人对这项研究感到非常兴奋。我认为它为治疗感染汉坦病毒的患者提供了很大潜力。”并未参与该研究的新墨西哥大学传染病专家Greg Mertz表示,如果将该方法推及到其他疾病的防治中一定会有用武之地。

由病毒学家Jay Hooper领衔的USAMRIID研究人员,同SAB生物治疗药物公司合作培育转基因牛。当这些牛遇到抗原时,会充分产生对抗辛诺柏病毒株和安第斯病毒株的人类多克隆抗体。这两种汉坦病毒中,前者在美国西南部4州交界地区首次被分离出来,后者则在智利盛行。在智利,汉坦病毒平均每年感染55人,其中三分之一会因此死去。经过一段很长的潜伏期和数日的发烧与肌肉酸痛,病毒会攻击肺部,并且经常引发致命的急性呼吸衰竭。目前,该病尚无药可治。而实验疫苗使用起来在后勤保障上会是很大挑战,即使它们通过了临床试验。

在动物模型中生产人类抗体并非小事一桩。科学家将产生抗体必需的部分人类14号和2号染色体同人工染色体结合,然后将其移入牛的体内,负责产生牛抗体的基因则被抑制。于是,这些牛便拥有了可产生人类抗体的免疫细胞。

随后,科学家将可对抗安第斯和辛诺柏病毒株的实验性汉坦病毒DNA疫苗注射进含有跨染色体的牛体内。1个月后,它们便可生产出若干升对抗上述两种病毒株的高浓度人类抗体。研究人员从中提取免疫蛋白,利用它们治疗被汉坦病毒严重感染的仓鼠。这种疗法极大提高了仓鼠的生存几率。在8只感染了智利汉坦病毒株的仓鼠中,有7只得以存活,而控制组中的8只全部死亡。同时,感染了辛诺柏病毒株的8只仓鼠,有5只被救活。近日,该团队在《科学—转化医学》杂志网络版上发表了研究成果。

尽管动物模型并不总是适用于人类,但研究团队对该成果持乐观态度。负责培育跨染色体牛项目的SAB生物治疗药物公司生殖生理学家Eddie Sullivan举例说,来自鸟类和灵长类动物的非人类抗体已被安全地注射进人类体内,因此人类抗体有望在一期临床试验中被证明是安全的。同时,他相信这些抗体不会在人体内停止作用。“如果说有什么不同,那就是它们会表现得更好,因为它们能同人类免疫细胞更加顺畅地交流。”

当然,没有什么事情是确信无疑的。在极少数情况下,一些之前的抗体疗法充当了进入宿主细胞的桥梁,帮助病毒在细胞内大量复制。“为了真正完成概念验证,有必要开展能证明该疗法安全性的人类临床研究。”Hooper表示,如果这种材料确实像看起来那样容易生产且是安全的,那么这将是取得突破的一种重要方法。

与此同时,USAMRIID科学家正在研究如何去掉牛这个“中间人”,从而直接将他们研制的汉坦病毒疫苗注射进人体内。不过,抗体疗法其实在一些方面更加实际。Hooper表示,每年感染汉坦病毒的患者非常少,大规模的疫苗生产项目可能没有太大意义,尤其是从经济学角度来讲。储备少剂量抗体治疗为数不多的感染者足以解决问题,而无须为大量人口接种疫苗。Sullivan则介绍说,一头牛能产生大量可对抗多种病毒株的抗体,每月产量足够1000人使用。

对于任何可能的汉坦病毒疗法来说,一个巨大的挑战在于找到及时确诊该疾病的方法。在汉坦病毒进入肺部之前,感染很难被诊断。而一旦确诊,往往又为时已晚。Mertz表示,有一些汉坦病毒抗体在手,可以让医务人员为与指示病例有过接触的人进行及时治疗。

当然,这种潜在益处仍取决于能证明其安全性和疗效的临床试验。研究团队对此非常乐观。他们最快将于明年开始针对汉坦病毒的临床试验,针对其他疾病的试验可能会更快一些。“我们正在开展关于埃博拉和中东呼吸综合征的研究。”Sullivan表示。(来源:中国科学报 宗华)

 
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