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论文作者:Eileen Jaffe 期刊:《化学与生物学》 发布时间:2008-7-15 10:21:3
-CELL-
变形蛋白新发现助产强大抗生素

(封面图片:不同形状的色子用来表示蛋白质的结构重排。色子在立方体和四面体之间的变换象征着寡聚物在四聚物和五聚物之间的变换。图片提供:T. Selwood及D. Foster)
 
美国福克斯蔡斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)的科学家最近发现了一种小分子,它能将一种关键的酶锁定在不活跃状态,这一发现未来可能成为一种强大的、具有物种特异性的超级抗生素的基础。研究结果以封面文章的形式发表在2008年6月23日出版的《化学与生物学》(Chemistry & Biology)上。
 
科学家的这一发现利用了一种被称为“morpheeins”的蛋白质,morpheeins是同源寡聚蛋白,它们由个体组分构成,并能自发性的在活细胞内将自身重组为不同的形状。科研人员在实验中找到一种被称为morphlock-1的小分子,该分子能将胆色素原合酶(porphobilinogen synthase PBGS)限制在不活跃状态,PBGS是一种所有细胞都要用到的酶,其功能形态是由8个完全相同组分构成的“八聚体”(octamer),PBGS对所有生命形式都很重要,它使细胞能利用能量。而PBGS另一种形态则是“六聚体”(hexamer)。
 
Morphlock-1对六聚体进行限制,以阻碍其蛋白组分重构成活跃形态。因此morpheeins提供了一种寻找药物的新途径。研究主要针对一种豌豆植物的PBGS进行,但科学家相信它同样能应用于细菌PBGS,由于PBGS对各种生物都很重要,因此其化学性质在进化过程中得到了很好保留。这意味着存在一种万能PBGS阻断剂,能同时对豌豆、细菌和人类产生伤害。然而药物结合到六聚体上的区域在各种物种之间存在差异,差异取决于生物之间进化距离的远近。
 
当PBGS处于不活跃的六聚体形态时,在复合体表面存在一个小凹穴。利用计算机技术,科学家就可以找到能结合到这一凹穴的小分子。研究小组接着测试了一些可能的分子,以观察它们是否能将豌豆的PBGS稳定于六聚体形态之下。结果科学家发现了morphlock-1,它促使豌豆PBGS形成稳定六聚体,但对于人类、果蝇、绿脓杆菌、霍乱菌等没有作用。这意味着morphlock-1仅仅是豌豆PBGS的强力阻断剂。
 
Morhpeein这一名称是在2005年被提出的,最初它受到了广泛的质疑,因为morpheeins与某些蛋白质结构和功能的经典概念相互矛盾,然而接下来的一系列研究发现PBGS存在这种行为。目前多重抗药性细菌的存在使得开发新型抗生素变得非常重要,由于能将PBGS六聚体稳定于不活跃态的药物在化学上并不相似,因此细菌很难对这些化合物的混合物产生完整全面的抗药性。(科学网 何宏辉/编译)
 
(《化学与生物学》(Chemistry & Biology),Vol 15, 586-596, 23 June 2008,Sarah H. Lawrence, Eileen K. Jaffe)
 
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