近日，来自英国伦敦大学学院与帝国理工学院的研究团队首次揭示了多黏菌素这类抗生素如何刺穿有害细菌的防御系统。9月29日，发表于《自然—微生物》期刊的这项发现，可能催生针对细菌感染的新疗法，鉴于耐药感染已每年导致超百万人死亡，这一研究显得尤为紧迫。

大肠杆菌暴露于多黏菌素抗生素的合成图像，这些图像显示了外层防护结构随时间的变化。图片来源：Edward Douglas

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多黏菌素于80多年前被发现，是治疗革兰氏阴性菌感染的最后防线。这类细菌拥有如盔甲般的外表层，能阻止某些抗生素穿透细胞。虽然已知多黏菌素以该外层为靶点，但其具体破坏机制至今未明。

在这项新研究中，团队通过高分辨率图像与生化实验，展示了抗生素多黏菌素B如何在埃希氏菌表面迅速引发凸起和膨出。

这些数分钟内出现的隆起物随即导致细菌快速脱落其外部盔甲。研究人员得出结论，抗生素触发了细胞生成并脱落盔甲的过程。细胞越试图制造新盔甲，就越快损失已合成的盔甲，最终在防御层形成缺口，使抗生素得以侵入细胞并将其杀死。

然而团队发现，这一过程（包括凸起形成、盔甲快速生成脱落及细胞死亡）仅发生于活跃状态的细胞。处于休眠（沉睡）状态的细菌会关闭盔甲合成，使抗生素失效。

论文通讯作者、帝国理工学院博士Andrew Edwards指出：“数十年来我们一直假设，以细菌盔甲为靶点的抗生素能杀死任何状态的微生物，无论其处于活跃状态还是休眠期。但事实并非如此。通过捕捉这些单细胞的惊人图像，我们证实这类抗生素需要细菌自身活动配合才能起效，若细胞进入休眠状态，药物就会失效，这非常出人意料。”

休眠状态使细菌能在缺乏营养等不利条件下存活。它们可保持休眠状态多年，待环境适宜时“苏醒”。这种机制让细菌得以抵御抗生素，并在体内复苏导致感染复发。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院教授Bart Hoogenboom表示：“多黏菌素是对抗革兰氏阴性菌（引发多种致命耐药感染）的重要防线，理解其作用机制至关重要。我们接下来的挑战是利用这些发现提升抗生素效力。”

“我们的工作还表明，评估抗生素效力时需考虑细菌所处的状态。”Hoogenboom说。

帝国理工学院博士Edward Douglas解释：“我们注意到细菌最外层盔甲的破坏仅发生于细菌消耗糖分时。一旦意识到这点，我们迅速破解了其中机制。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02133-1