近日，西安交通大学科研团队的一项科研成果全面描绘了中国非综合征型唇腭裂散发病例的罕见变异遗传结构，鉴定了多个新致病基因，并首次提出了非综合征型唇腭裂的上位性双基因拮抗遗传模型。该研究不仅拓展了非综合征型唇腭裂的病因学认知，也为复杂发育性疾病的发病机制研究提供了全新思路。近日，论文发表在《先进科学》，并被选为当期扉页论文推荐。

上位性拮抗遗传模型。西安交通大学供图

  ?

该扉页以西游记为创意灵感，形象展示了本研究发现的非综合征性唇腭裂中一种新的上位性拮抗遗传模型。图中孙悟空施展的防火罩象征SHH信号通路中GLI2基因的激活型变异（GOF），周围炽烈的火焰则代表BOC基因的失活型变异（LOF），GLI2变异的激活效应部分中和了BOC失活带来的强烈破坏作用，最终导致了较轻的唇隐裂表型——就如唐僧受到保护未被火焰灼伤。这一遗传模型不仅为非综合征型唇腭裂，也为其它复杂发育性疾病提供了新的病因学理解视角。

非综合征型唇腭裂是口腔颅颌面部最常见的先天性发育畸形，严重影响患者的外貌、口颌功能及心理健康。该疾病由遗传因素、环境因素及其相互作用共同所致。然而，目前已知的致病基因仅能解释其部分遗传效应。

为进一步揭示非综合征型唇腭裂的罕见变异遗传结构，研究团队对来自中国西部地区的214例非综合征型唇腭裂患者进行了外显子组测序，鉴定出大量与唇腭裂发生相关的候选变异，为未来的研究提供了丰富的资源，包括位于80个基因的127个“致病/可能致病”变异——其中有11个并不包含在已报道的418个唇腭裂基因中，为新的唇腭裂致病候选基因。

进一步的生物信息学分析，不仅证实了非综合征型唇腭裂的等位基因异质性和遗传异质性，也提示影响唇腭裂相关信号通路的遗传变异更可能是唇腭裂的致病变异，应优先进行功能验证。

研究团队首次提出非综合征型唇腭裂的“上位性双基因拮抗遗传模型”：不同基因的两个突变在同一信号通路中产生拮抗作用，从而共同决定最终表型。这一机制不同于传统的“双基因共致病”模式（digenic inheritance，暨两个等位基因协同导致疾病发生），为包括非综合征型唇腭裂在内的复杂发育性疾病提供了全新的遗传学解释框架。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202412073