一场精准的“细胞乾坤大挪移”为CSF1R相关脑白质病（ALSP）按下了“暂停键”。7月11日，《科学》发表了这项研究成果，研究人员通过该团队开发的小胶质细胞替换技术Mr BMT首次在ALSP动物模型上开展小胶质细胞替换，修正致病基因突变，成功阻断了病程进展。

这项由复旦大学上海医学院教授彭勃、青年研究员饶艳霞与上海交通大学医学院附属第六人民医院主任医师曹立合作开展的研究，进一步揭示了由于携带CSF1R致病基因突变，传统骨髓细胞移植（tBMT）在ALSP特定病理背景下，机制上等效于该团队开发的Mr BMT，能够实现小胶质细胞高效替换和神经功能改善。在此基础上，研究团队进一步开展了临床治疗研究，并在为期两年的随访中证实了该方法能够有效阻止ALSP患者病情恶化。

“ALSP的遗传学基础在十多年前就已被明确，但迄今仍缺乏针对其根本病因的有效治疗方法。”美国国家医学院院士、华盛顿大学教授Jonathan Kipnis在《科学》上发表了同期专文评述，“通过以野生型骨髓来源的细胞替换携带CSF1R突变的小胶质细胞，成功地在ALSP的小鼠模型和人类患者中阻止了疾病进展，彰显了小胶质细胞替换疗法的治疗前景。”

部分研究人员（左五彭勃、左六饶艳霞） 受访者供图

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亟待攻克的ALSP治疗难题

“在我国，ALSP患者从发病到离世的平均生存期仅3至6.8年左右，目前尚无有效的临床手段能治疗或延缓病情进展。”彭勃表示。

ALSP是成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞，是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，它的发病机制与基因突变密切相关，主要由小胶质细胞特异性表达的CSF1R基因突变所致，少数病例与AARS2基因突变有关。

若将大脑比作精密运转的城池，小胶质细胞便是负责“市容清理和治安巡逻的”的核心“保卫者”，CSF1R基因恰似调控这些“保卫者”的“中央指挥塔”，正常情况下，它通过调控小胶质细胞的稳态与功能，维持大脑正常运作。

当CSF1R基因发生突变，“指挥塔”就会陷入混乱，无法有效派发“任务指令”，导致大量小胶质细胞“罢工”，数量锐减，部分细胞甚至从转化为“破坏者”。在患者身上，则表现为认知障碍、运动障碍、精神或行为异常等，伴随病情恶化，甚至危及生命。目前尚缺乏有效药物和治疗手段。

当大脑小胶质细胞因基因突变“叛变”时，能否用健康细胞取而代之，重建中枢免疫稳态？

2020年，彭勃团队在《细胞-报道》中首次提出中枢神经系统小胶质细胞替换策略——用健康小胶质细胞替代致病细胞，从根源修复大脑免疫环境。Mr BMT就是其中一种方法。

彭勃表示，这项可操作、机制清晰的小胶质细胞替换策略，突破了传统方案无法高效替换脑内小胶质细胞的瓶颈，首次实现在全中枢神经系统范围或特定脑区高效替换小胶质细胞，并提出了MISTER概念，用于开展神经系统疾病治疗的新型细胞疗法，成为了从实验室到临床的“希望跃迁”。

由概念走向临床验证

为了得到真实模拟病情的动物模型，研究团队发现，精准复现患者的基因突变是建模关键，于是从全球ALSP患者的突变数据中锁定了CSF1R基因的I794T和E633K热点突变，建立了两种携带人类CSF1R热点突变的小鼠模型，全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，首次为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。

研究团队用该模型验证了“小胶质细胞替换术”的疗效，通过基于骨髓供体的Mr BMT，将小鼠脑中超90%的“问题细胞”“一键替换”为健康细胞。

随后，研究团队在8名确诊ALSP的患者中实施基于传统骨髓移植的小胶质细胞替换治疗，并进行了长达2年的随访观察，将小胶质细胞替换疗法推向临床研究。

结果显示，患者脑部损伤竟神奇“刹车”了，其进展性损伤被成功阻断。正电子发射计算机断层扫描显示，患者脑内小胶质细胞的葡萄糖代谢显著提升，说明该策略在临床中也能在人类脑内成功实现小胶质细胞替换。这也意味着这些替换后的健康细胞正在积极“工作”，清理代谢垃圾、抑制炎症，恢复大脑的免疫稳态。磁共振成像显示，经小胶质细胞替换治疗后，大脑结构萎缩不再进展、病理病变信号减弱。此外，通过多个运动功能量表和认知测试，患者的多项指标停止恶化甚至出现改善，而未经治疗的患者，其疾病进展依旧迅速。

“在参与治疗的8例ALSP患者中，经过小胶质细胞替换后，所有患者的病情在两年内均未进一步恶化，部分甚至出现功能改善。这项研究首次提供了基于临床数据的实证证据，证明小胶质细胞替换不仅在动物实验中有效，还能在人类患者中带来实质性的治疗获益。”曹立表示，“这也标志着我们在临床上掌握了一种可以稳定控制ALSP进展的有效干预手段，有望攻克这类临床‘绝症’。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.adr1015