青藏高原以低氧、低温与高海拔著称。青藏高原具有丰富的地方黄牛资源，因此对青藏高原黄牛适应高海拔环境和毛色性状形成的遗传机制进行深入研究，对高原黄牛遗传资源的评价、保护与利用具有十分重要的意义。

近日，国家肉牛牦牛产业技术体系岗位专家雷初朝教授和吕文发教授团队在Advanced Science在线发表题为 “Structural Variations Associated with Adaptation and Coat Color in Qinghai-Tibetan Plateau Cattle”的研究论文。该研究是体系岗位专家雷初朝和吕文发教授等继2024年在Science Bulletin发表黄牛适应青藏高原环境的多基因协同效应后，又一解析青藏高原黄牛高海拔适应和毛色性状遗传特征方面的重要研究成果。

该研究利用三代测序和群体遗传学分析方法，结合Hi-C、ATAC-seq、RNA-seq、CUT&Tag等多组学测序技术，组装了一个高质量染色体水平的西藏牛基因组，结合二代测序数据，揭示了其群体特异性参考基因组在检测罕见低频和多等位基因变异方面的重要作用。通过分析高海拔黄牛和低海拔黄牛的三代测序数据，共鉴定出222,528个基因组结构变异（SV）。高海拔黄牛中受选择的SVs主要富集在能量代谢（SORD、ADIPOQ、NDUFB6和SARDH）、红细胞和血管生成（VGLL4、SND1、PLCB1、PRDM6、HPSE2、HPSE、GIGYF2和CTNNB1）以及过氧化物酶体代谢（GNPAT）相关通路。进一步分析显示，青藏高原黄牛GNPAT基因中102 bp内含子缺失会上调该基因的表达；GNPAT基因主要参与氧化应激通路的调节，其102 bp内含子缺失增强了细胞对氧化应激的抵抗力，从而促进黄牛对高海拔环境的适应。此外，该研究还鉴定了青藏高原黄牛特有的来自牦牛基因组渗入的7293个SVs，其中包括缺氧诱导基因EGLN1上游的SVs，表明SV在黄牛适应高海拔环境发挥着重要功能。

毛色是动物环境适应性的重要表型之一，浅色被毛更有利于动物对高海拔强紫外线环境的适应。在青藏高原黄牛中存在一种特殊的毛色表型，其被毛呈浅青灰色，俗称“青牛”。据该团队前期调研发现，青牛仅分布于青海与西藏等高海拔地区的黄牛群体中。利用三代和二代青牛数据，在青藏高原黄牛6号染色体上鉴定到一个包括KIT基因的2 Mb倒位杂合子以及两个高度关联的染色体易位SVs。通过皮肤样品的H&E染色和免疫组化分析，观察到黑牛的毛囊周围比青牛有更强烈的黑色素和更明显的KIT蛋白信号。通过对黄牛皮肤染色质三维结构分析，发现2Mb倒位的断点位于拓扑相关域（TAD）边界，并对TAD内部和周边的三维互作产生重要影响。同时，伴随发生的一个染色体易位位于KIT和KDR之间的TAD边界，已有研究表明，该TAD在多物种中高度保守，且小鼠上Kit-Kdr 之间TAD序列破坏会导致较浅的毛色表型。因此，黄牛KIT基因的倒位和易位事件破坏了其TAD边界的三维结构，改变了KIT基因的表达水平，进而导致青藏高原黄牛的青牛表型。

该研究利用多组学技术对青藏高原黄牛种质资源进行系统评价，组装了一个西藏牛高质量参考基因组，系统揭示了SVs在青藏高原黄牛高海拔适应中的重要作用及青牛毛色表型的分子调控机制，为黄牛适应高海拔环境的遗传改良提供了理论支撑。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202503258

青藏高原黄牛的地理分布、系统发育关系及基因组组装。（课题组供图）

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青藏高原黄牛环境适应和毛色相关的结构变异。（课题组供图）

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