6月3日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院研究员杨甦团队联合中南大学湘雅医院教授江泓团队，研究建立了全球首个脊髓小脑性共济失调51亚型（SCA51）的动物模型，并系统解析了致病基因THAP11的时空表达特征以及其致病机制。相关成果发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）。

多聚谷氨酰胺疾病是一类由单基因突变引起的神经退行性疾病。长期以来，已知的多聚谷氨酰胺疾病共有九种，包括亨廷顿舞蹈症以及多种脊髓小脑性共济失调亚型。2023年，研究团队鉴定出一种新的SCA亚型——SCA51，被确认为第十种多聚谷氨酰胺疾病。该病由编码转录因子THAP11的基因一号外显子中CAG重复序列的扩增突变引起。SCA51患者表现出小脑萎缩，临床症状包括步态不稳、构音障碍等。目前，突变的THAP11如何引发这些病理特征仍尚不清楚。

相关研究总结图。研究团队供图

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研究团队在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，通过多维度实验揭示了SCA51的致病机制：首先，THAP11在小鼠和食蟹猴的小脑这一SCA51核心病变区域中显著富集，且其表达水平在脑发育过程中呈现年龄依赖性的下降趋势，但在成年小鼠和猴脑中仍可检测到稳定表达，提示THAP11不仅是早期神经发育的关键调控因子，其功能还可能延伸至成年神经系统的稳态维持；其次，成年期敲低内源性THAP11未导致神经元死亡，提示SCA51的致病机制可能并非源于THAP11的功能丧失，而更可能与其获得性功能异常有关；接着，研究团队利用AAV介导的基因递送技术，在小鼠的小脑和纹状体中分别表达THAP11-29Q和THAP11-47Q，发现突变THAP11-47Q在小脑中形成大量核内聚集体，诱导小脑浦肯野细胞选择性变性并出现运动障碍表型；最后，通过RNA测序发现，表达突变THAP11-47Q的小脑样本中，小胶质细胞激活相关基因表达显著升高，该现象在新构建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了验证。敲除TREM2基因或使用小胶质细胞清除剂PLX5562可显著缓解突变THAP11导致的神经毒性。

该研究通过构建SCA51转基因动物模型，深入探讨了突变THAP11引发神经退行性变的分子机制。研究发现，成年脑内THAP11基因敲低并未引起显著的神经元丢失，这一关键结果为开发基于THAP11表达调控的靶向治疗策略提供了理论依据。更为重要的是，突变THAP11-47Q在小鼠脑内诱发典型的蛋白聚集以及小脑特异性的神经退行性病变，使SCA51成为研究神经退行性疾病中选择性易感机制的理想模型。

该研究还首次揭示了TREM2介导的小胶质细胞活化在多聚谷氨酰胺疾病中具有特异性，其激活模式和致病效应呈现明显的疾病背景依赖性。这一创新性发现不仅拓展了对神经退行性疾病免疫调控机制的理解，也为相关疾病的免疫干预治疗提供了新的思路和潜在靶点。

相关论文信息：https://doi.org/10.1172/JCI178349