作者:陈祎琪,张思玮 来源:中国科学报 发布时间:2024/3/29 23:13:26
选择字号:
计算医学驱动药物研发“不走寻常路”

 

“如何用数字描述生命,是计算医学的底层逻辑。”中科计算技术西部研究院研究员赵宇表示,“很多人不明白基因检测和计算医学的区别,我经常举这个例子解释:你不能走到一片麦子地,让种麦子的人给你做碗面条,他是做不出来的。换句话说,基因检测只生产数据,而计算医学用人工智能或数学方法解读数据、加工数据。”

据统计,国际上有5 多万个病种,我国临床上有 1.4 万多个病种。这其中没有治疗药物的疾病不在少数。即使有药物,药厂定价也常被诟病。

为什么药物研发这么慢又这么贵? 究其原因,赵宇认为是旧有药物研发技术体系的产能走到了尽头。而计算医学不仅能降低新药研发成本,还能实现老药新用。

“作为一项颠覆性非共识技术,计算医学容易给人一种未来感或科幻感。但不容置疑的是,它已然走在现实的路上。”赵宇说道。

癫痫:计算医学驱动老药新用

我国有近1000万癫痫患者,40%为育龄期女性,其中80%尚未接受规范性诊疗管理。而女性癫痫患者的不孕率、死胎率、孕死率是普通女性的11倍,畸胎率是普通女性的5倍。

为此,四川大学华西医院神经外科主任医师陈蕾团队建立了从青春期至产后期的癫痫女性全生命周期精准化健康管理体系,并在全国34个省区市近200个医疗中心推广。

“由于抗癫痫发作药物(ASMs)的致畸严重程度与药物的分子结构、药物剂量以及药物服用阶段等因素相关,致畸的器官也与药物的种类和孕期不同阶段使用的剂量有关,我们建立了基于FAERS数据预测的ASMs致畸风险模型。”陈蕾说,此外,他们还基于群体药代动力学方法构建了孕期ASMs用药模型,提出针对不同临床应用场景的推荐用药方案;基于行为识别建立远程癫痫发作监测预警系统,保障育龄期癫痫女性居家安全。

通过大数据驱动,陈蕾团队在癫痫治疗方法上也取得了创新突破。例如,在国际上首创卵圆孔未闭封堵微创手术,控制耐药癫痫的有效率可达70%;建立从胃肠论治难治性癫痫的药物新方案;提出针对癫痫伴发多囊卵巢综合征的早防、早诊、早治“三早方案”。

“这些创新的背后是计算医学对医学高质量创新发展的推动。”陈蕾表示,在癫痫领域,运用计算医学构建通用大知识模型,形成多模态异构数据群并建立数字孪生患者数据库,进一步完善育龄期女性癫痫精准诊疗知识库,以药物信息评价认知模型评估药物的疗效-安全性/不良事件等信息,最终发掘“老药”在癫痫治疗中潜在的新用途和新范围,这一思路不仅可以避免新药研发的高昂投入,还能最大化利用现有药物的安全性和可及性优势。

乳腺癌:从数字孪生重新认识癌症

在乳腺癌分子分型中,60%以上是HR+,其中20%初诊即晚期,中位生存期只有2~3年。CDK4/6抑制剂是被纳入指南的HR+Her2-晚期乳腺癌一线治疗首选,但约20%的HR+Her2-晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂原发耐药。

“这非常棘手,因为一线耐药可能会让患者延误二线治疗的时机,甚至失去治疗信心。所以我们考虑做一个药敏预测研究,区分敏感和耐药人群,但一直没成功。”广东省人民医院乳腺科副主任医师杨梅说。

由于乳腺癌和遗传关系密切,杨梅团队与计算医学团队转而开始做胚系基因组病因学研究。“我们把每个人的胚系基因整合起来计算,建立了胚系基因组病因学。在全局性研究的思路下,我们还将胚系基因变异和肿瘤变异结合在一起,研究三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效和耐药人群,结果发现这种方法可以更有效地区分耐药和敏感人群。”

基于此,杨梅思考从新角度建立药物模型。由于药物作用涉及人,需要从全局看待肿瘤的进展,于是就产生了患者的数字孪生,之后还生成了肿瘤的数字孪生,并开展虚拟临床试验,以验证其可否产生与使用真实世界数据的原始试验相同的效果。结果显示,虚拟临床试验不仅结局和真实数据相当,而且解释了差异的可能机制。

“其实,临床上有很多深度学习和AI模型,虽然能将图像和特征对应,并显示出差异,但在疗效和图像对应上缺乏可解释性。而数字孪生不同,它从机制出发,具有可解释性,有助于进一步研究机制,探索潜在的靶点。”杨梅表示,以此为基础建立的药物模型是重新理解疾病、重新认识癌症的新方法。 

脊索瘤:计算医学助力前瞻性验证

“我们团队是科室开展颅底脊索瘤手术数量最多的团队,可能也是全世界开展颅底脊索瘤手术数量最多的团队。”首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师白吉伟说,但就发病率而言,脊索瘤属于罕见病,人群患病率不足1/10万。

在治疗上,脊索瘤手术是神经外科公认的复杂高难度手术。近年来,颅底脊索瘤手术逐渐从过去的开颅入路为主发展为内镜经口鼻入路为主,手术的全切率明显提高。放疗方面,传统放疗对脑干、视神经等重要结构周围的病灶较难给予高剂量,以质子和重离子为代表的粒子放疗设备少、价格昂贵,对患者来说也是不小的负担。虽然放疗可以对部分肿瘤的复发起到延缓作用,但放疗后复发的脊索瘤治疗难度更大,缺乏有效的挽救治疗方式。因此,白吉伟认为,药物治疗是脊索瘤患者的终极希望,遗憾的是,目前尚无高效的药物。

近期,白吉伟团队和计算医学团队合作的一项研究发现,内质网应激相关-肿瘤相关成纤维细胞(ERS-CAF)高的患者无进展生存期更短,基质评分、免疫评分更高,数个免疫检查点(PD1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、CD86)表达增多,意味着其预后相对较差。但同时发现,高ERS-CAF评分的脊索瘤患者可能对TKI和CDK4/6抑制剂更敏感。此外也有复发难治性脊索瘤患者尝试使用CDK4/6抑制剂,初步显示出了较好的治疗前景。

“回顾这项研究,在药物研发方面,计算医学为我们提供了一个高效的预测方法,下一步我们计划开展基于CDK4/6抑制剂的临床试验,希望能取得理想的结果。”白吉伟说。

站在监管科学的视角,中国药品监督管理研究会会长张伟指出,数字孪生、虚拟临床试验是关键性技术,但从模型到工具转化还处于早期阶段。“监管部门需要与新技术的发展同频共振,同步开展监管科学工具的研究开发,评估和接纳数字证据,为未来减少动物实验和人体试验数量、降低新药研发成本、提高审评效率作出积极贡献。”

“未来的世界一定是计算驱动的世界,未来的医学也会在强大的计算工具辅助下发展得越来越好。”中国创新药物(械)医学大会暨CAMC大会主席谷成明表示。

 
版权声明:凡本网注明“来源:中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品,网站转载,请在正文上方注明来源和作者,且不得对内容作实质性改动;微信公众号、头条号等新媒体平台,转载请联系授权。邮箱:shouquan@stimes.cn。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
相关新闻 相关论文

图片新闻
数百个包含种族歧视的植物名称将被改变 平均每棵树干中都有超过1万亿个微生物
野外回归的墨脱百合在原生地首次开花 科学家创有机小分子催化新纪录
>>更多
 
一周新闻排行
 
编辑部推荐博文