1978年全球第一例试管婴儿诞生于英国，1988年中国内地第一例试管婴儿诞生于北京大学第三医院（简称“北京大学第三医院”），目前全球约有1200万例试管婴儿诞生，我国每年约有30余万例试管婴儿诞生。

常规体外受精技术（常规IVF）和卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）是体外受精的两种主要技术手段。与常规IVF技术精卵在体外自然结合受精相比，ICSI技术是直接将精子注射入卵母细胞胞浆内进行受精的显微技术。

该技术于1992年首次成功运用于临床，对象为严重男性不育患者人群，使过去不能有自己遗传后代的一些患者获得了治疗的机会。但是，过去几十年中，该技术被广泛应用于各类不孕患者的临床治疗，目前在欧美国家的使用率近70%，一些中东地区国家的使用率甚至高达90%以上，存在ICSI技术过度使用问题。

我国由于对各项辅助生殖技术使用适应证的规范管理，ICSI使用率约占40%左右——远低于欧美等国家，但实际临床治疗成功率相当。多年来，导致使用率如此悬殊的关键问题始终集中在：临床治疗中，如果不使用ICSI技术，非严重男性因素也就是轻中度少弱精患者，会不会降低受精率，乃至影响治疗的成功率？反之，ICSI的扩大使用是否会影响子代安全性？这些正是引起医生担心、患者不放心的关键所在。

针对这一重要的临床问题，北京大学第三医院乔杰院士联手浙江大学黄荷凤院士，牵头在全国8个省份、10家生殖医学中心开展了一项多中心、开放、随机对照试验，比较常规IVF技术和ICSI技术在非严重男性不育患者中的治疗效果。

研究结果证实：在非严重男性因素不育患者中，与常规IVF技术相比，ICSI技术不能提高第一次移植后的活产率，获得的可利用胚胎数较少、移植率较低，而且后续观察到的累积活产率也相对较低。

相关研究成果于2024年2月5日在《柳叶刀》（The Lancet）在线发表。

论文封面截图

试验信息

本研究共招募并纳入2329对不孕夫妇，均为第1或2次接受体外受精治疗周期的非严重男性不育患者，排除了接受供精或捐卵者、前次体外受精治疗周期中受精率低（≤25%）的患者、接受植入前遗传学诊断的患者以及其它禁忌症患者，采用按中心分层、区组随机化的方法，在知情同意的原则下，将研究对象随机分配到常规IVF治疗组（1154对夫妇）和ICSI治疗组（1175对夫妇）。主要结局指标是第一次移植后的活产率，次要结局指标包括：受精率、受精失败率、移植率、流产率、早产率、低出生体重率等，并持续随访了两组人群的累积活产率等结局情况。

研究结果发现，ICSI治疗组和常规IVF治疗组的第一次移植后活产率分别为33.8%和36.6%，两组之间差异无显著性（aRR="0.92，95% CI: 0.83~1.03）。

两组之间在次要结局指标上的比较结果发现：与常规IVF治疗组相比，ICSI治疗组的D3可利用胚胎数较少、移植率较低；在受精率、受精失败率、流产率、早产率、低出生体重率等其它次要结局指标上，两组之间差异均无显著性。

此外，研究团队还随访了本次体外受精治疗周期的后续移植及妊娠情况（即：使用本次常规IVF或ICSI获得的剩余胚胎进行多次移植），结果发现：在随机后12个月内进行胚胎移植的所有研究对象中，ICSI治疗组的累积活产率（44.5%）低于常规IVF治疗组（50.9%）[aRR="0.88，95% CI: 0.81~0.96]；持续随访观察至2023年8月31日，ICSI治疗组的累积活产率（46.7%）仍低于常规IVF治疗组（52.6%）[aRR="0.89，95% CI: 0.82~0.97]。生存分析结果也证实了一致的研究结论。

在意向治疗人群中，常规IVF治疗组与ICSI治疗组的累积活产率比较

国际上ICSI技术在不孕治疗中广泛使用，主要是考虑到ICSI可能会提高受精率、降低完全受精失败的发生风险，希望能增加可移植胚胎数量，从而提高获得活产儿的机会。然而，既往两项多中心随机试验（Bhattacharya S, et al, Lancet, 2001；Dang VQ, et al, Lancet, 2021）证实，在非男性因素的不孕夫妇人群中，与常规IVF技术相比，ICSI技术并不能提高移植率或活产率。

本研究更进一步地聚焦于非严重男性因素的不孕夫妇人群，证实了ICSI技术并不能提高第一次移植后的活产率，且由于获得的可利用胚胎数相对少，整个体外受精周期的累积活产率也稍低于常规IVF组。此外，与常规IVF技术相比，ICSI技术需要通过显微操作技术将精子注射到卵母细胞胞浆内，绕过了精卵结合的自然选择过程，实验室操作过程相对复杂，治疗费用也相对较高。

因此，无论从有效性、安全性或经济性的角度考虑，常规IVF技术都应被推荐为治疗非严重男性不育患者的最佳选择方案。

该项最新研究结果将为国际指南提供最佳循证依据，进一步规范ICSI技术的适应证，避免ICSI技术滥用，提高辅助生殖技术的规范性和安全性，降低不孕治疗费用，有助于让更多的不孕夫妇和家庭受益。

亮点评论：

The Lancet同期邀请巴西坎皮纳斯Androfert生殖中心Sandro C. Esteves教授及丹麦奥胡斯大学斯基沃市医院生殖中心生殖内分泌专家Peter Humaidan教授撰写1篇述评（Comment）对本研究结果进行深度解读。

述评指出，该研究通过开展一项大规模、多中心随机对照试验，为生殖医学从业人员在治疗非严重男性不育症领域提供了“一级（Level 1）证据”（注：即证据级别最高，可强烈推荐给所有临床人员）。同时也指出，随着新兴技术的快速发展，目前全球广泛采纳、世界卫生组织推荐的常规精液分析方法和男性不育症评估有待进一步革新，还需考虑精子DNA或表观遗传缺陷、内分泌参数、生活方式、环境暴露、药物和解剖学病理等因素。

北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心王媛媛副研究员、李蓉教授、杨蕊主任医师、郑丹妮博士、临床流行病学研究中心曾琳副研究员为该论文的共同第一作者，乔杰、浙江大学生殖遗传教育部重点实验室黄荷凤院士为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金基础科学中心项目、国家重点研发计划、北京市科委和北京大学第三医院临床重点项目的资助。

参与本研究的10家颇具代表性的生殖医学中心来自北京大学第三医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、宁夏医科大学总医院、中山大学第六医院、上海交大附属国际和平妇幼保健院、广州医科大学附属第三医院、昆明医科大学第一附属医院、安徽医科大学附属第一医院、河北医科大学第二医院、北京市海淀区妇幼保健院。

文献信息

Yuanyuan Wang*, Rong Li*, Rui Yang*, Danni Zheng*, Lin Zeng*, Ying Lian, Yimin Zhu, Junli Zhao, Xiaoyan Liang, Wen Li, Jianqiao Liu, Li Tang, Yunxia Cao, Guimin Hao, Huichun Wang, Hua Zhang, Rui Wang, Ben W Mol, Hefeng Huang?, Jie Qiao?. Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02416-9

Sandro C Esteves, Peter Humaidan. Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for male infertility. The Lancet, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02583-7

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/fulltext