作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2024/1/29 7:44:45
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破解“细胞谋杀案”,治疗癌症现希望

 

科学家利用近25年时间破解了一个“细胞谋杀案”。顺带着,还解决了另一起“T细胞消失案”。

从果蝇到小鼠,再到人类,一系列证据表明,一些自相残杀的细胞们可能导致罕见的人类免疫缺陷。而现在,这一发现可能为治疗癌症带来新的希望。

美国加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞和发育生物学教授丹尼斯·蒙特尔称,新研究将人们从非常基本的细胞生物学,带到解释人类疾病原理并利用这些知识展开癌症治疗。这中间的每一步,都是一个重大发现,它们一并出现在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇论文中。

6—8个“罪犯”灭掉900个成员

“案件”的主角是Rac2基因和它编码的蛋白质。

Rac2是人类的3个Rac基因之一。Rac家族在进化中非常古老。可以说,它是细胞运动中几乎通用的调节剂。但早在20世纪90年代,蒙特尔就注意到Rac蛋白的一种过度活跃形式,其仅仅是在果蝇卵室的少数细胞中表达,就破坏了整个组织:在6—8个细胞中表达这种活性Rac,就会杀死整个组织,而该组织由大约900个细胞组成。

为什么会这样?它为何有这么大杀伤力?

越来越多的证据表明,细胞进食(也称为同类相食)与组织破坏有关。在正常的果蝇卵发育中有一个步骤,其中某些细胞会吃掉它们的邻居。这种自相残杀并不罕见:每秒钟都有数百万个旧红细胞以这种方式从人体中消失。

Rac2正是这种相食过程的一个组成部分,因为Rac会帮助进食细胞包裹其目标。

但蒙特尔团队看到这个持续困扰人们25年的“旧案”破解时,依然疑惑:它是只发生在果蝇发育这个小众领域吗?这一结果会扩大吗?

至关重要的T细胞消失了

在“旧案”取得突破的时候,蒙特尔在《血液》杂志上看到了一项有趣的研究。这篇论文发现,3名完全无关的患有复发性感染的患者,竟然具有完全相同的突变,该突变过度激活了血细胞中产生的Rac2蛋白。蒙特尔意识到,自己实验室在果蝇身上的最新发现可能会揭示这个谜团。

患者的突变只是轻微激活,但足以让他们都遭受多种感染,最终需要骨髓移植。血液检查显示,这些患者几乎没有T细胞了,而这是一种对免疫系统至关重要的特殊白细胞。

与此同时,美国国立卫生研究院一个团队将Rac2突变插入小鼠体内,发现同样神秘的“T细胞消失案”发生。具有过度活跃Rac的T细胞在动物的骨髓中正常发育,并迁移到胸腺,在那里它们继续成熟,没有发生任何事故。但后来它们突然消失了。这带来了新的谜团:是什么导致T细胞消失?

蒙特尔团队发现,患者们的先天免疫细胞(如具有活性Rac2的中性粒细胞)正在吃掉T细胞,就像具有活性Rac的果蝇细胞吃掉卵室一样。他们又将注意力转向比中性粒细胞更“贪婪”的巨噬细胞。进一步实验观察到,具有过度活跃Rac的巨噬细胞,吃掉了更多的细胞,这证实了研究团队的假设。

反复地比照和研究后,团队对人类患者“T细胞消失案”的最可能的解释是:巨噬细胞“进食”增加与T细胞本身的脆弱性增加相关。

这一次,他们解决了一个人类医学之谜。

“有能力就去杀死癌细胞吧”

这些影响终于在2020年1月扩大。研究合作者梅根·莫里西将巨噬细胞编程为一种治疗癌细胞的新方法CAR-M。因为莫里西发现,可以诱导巨噬细胞吃得更多,而且,它们的这种能力会消耗并杀死整个癌细胞。

换句话说,这为临床医生提供一种方法:既然巨噬细胞有这个能力,那就可将修饰后的巨噬细胞用于集中攻击癌细胞。人们还不需要担心这种工程细胞会吃掉患者重要的T细胞,因为T细胞不会有活跃的Rac2突变。

目前大热的CAR-T癌症疗法,正是使用CAR受体和患者自身的T细胞来攻击和破坏癌症。它对白血病和淋巴瘤等癌症有效,但对乳腺癌、肺癌和结肠癌几乎无效。CAR-M可算CAR-T的“新表亲”,最近已进入人体临床试验,到目前为止,都是安全的。

研究人员已经为这项技术申请了临时专利RaceCAR-M,并邀请生物技术公司合作进一步开发。团队还需要探究,RaceCAR-M疗法究竟可成功靶向多少种癌症。

这项了不起的研究,帮助科学家破解了长期无法解释的人类免疫缺陷的谜案。有趣的是,“一个又一个谜团,而Rac竟然是每个谜团的答案”。最终,科学家成功利用新的知识,增强了人类对付癌症的武器包。

 
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