十几年前，当蚕丝蛋白、水凝胶等生物材料领域的很多研究还是“新奇状态”时，施李杨就对这种多学科交叉研究产生浓厚兴趣。他的求学之路也颇为交叉——本科学的是生物，硕士学的是特种经济动物饲养，博士又读了高分子化学。

“一个学科会涉及到化学、生物、材料、医学等多领域，太有趣了。比如，原本用来做衣服的蚕丝，科学家将其开发成人体组织修复材料，这是件很有意义的事。”从读硕士期间专注蚕丝蛋白研究，到博士期间的水凝胶研究，施李杨把最初的“好奇心”，变成了一份科研事业来做。

如今，已是湖南大学生物学院副教授的施李杨担任独立PI，组建了一支专业团队，在高分子生物材料突破组织损失治疗瓶颈等方面取得系列成果。

1月2日和1月8日，施李杨科研团队先后在ACS Central Science和ACS Materials Letters上发表两项科研成果，他们开发了能释放气体的“果冻”材料，搭载了类似小程序的配位结构，可使糖尿病创面愈合效率提高约4倍，首次解析了气体水凝胶材料促进创面修复的多种细胞生物学事件；使用水凝胶材料缓释米诺环素，可显著降低脊髓损伤等患者长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。

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施李杨科研团队制备的水凝胶材料。王昊昊 摄 

果冻得灵感 打造新型水凝胶材料 

近日，《中国科学报》记者走进施李杨科研团队实验室，了解其科研成果背后的故事。施李杨向记者展示了团队制备的两种果冻状水凝胶材料，一种是透明的，另一种则呈粉红色。小小的试管里，“果冻”附着在底部，轻轻摇晃也不会形变。这些还没指甲盖大的水凝胶，却能修复糖尿病创面、治疗脊髓损伤。

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施李杨科研团队制备的水凝胶“果冻”材料。王昊昊 摄 

怎么想到把修复材料做成果冻状的水凝胶？这源于施李杨的一次“灵感突现”。

人体组织由细胞外基质和细胞组成，其中细胞外基质是一种典型的水凝胶材料，结构类似于含果肉的果冻。“何不把修复材料也做成类似于细胞外基质的结构？”得此灵感，施李杨做了一系列尝试。

果冻中的果肉，就相当于细胞。细胞和果肉一样，是一粒一粒的，不成形，只有将这些果肉颗粒放在果冻里，细胞才会被包裹起来，形成组织结构。

“人体的细胞外基质主要是由胶原、透明质酸、黏蛋白、弹性蛋白等组成的，因此我们将透明质酸作为原材料之一，通过化学方法将其改性，形成果冻状的水凝胶，其中95%是水。”施李杨说，这种水凝胶又不同与海绵支架材料。海绵能吸水又能放水，水凝胶材料则不能出水，这样才能将药物和细胞等高效附着在病变部位。

有了水凝胶“果冻”材料，只要将其“果肉”变为不同疾病所需的药物，一个能修复损伤的“神奇果冻”便制成了。施李杨介绍，“果冻”的主要材料是透明质酸等高分子和相关药物、气体等，制备成本低，一般约十分钟就可制成一个，可以根据涂抹、注射等需要决定其软硬度。 

“气管炎”式疗法修复治糖尿创面 

糖尿病至今仍是一种终身性疾病，无法治愈，它是我国患病人数最多的慢性病之一。目前，我国糖尿病患者超1.25亿人，患病率达11.9%，相当于每8个人里就有1名糖尿病患者。

当糖尿病无法得到有效的治疗和控制时，患者将会面临一系列的并发症，比如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面，患者年死亡率高达11%，而截肢患者死亡率更高达22%。糖尿病创面的高致死致残率和低治愈率已严重影响广大糖尿病患者的身体健康和生活质量。

“之所以难治愈，是因为创面会有持续、慢性的炎症，阻碍了创面的正常修复过程。目前业界没有很好的创面修复方式，糖尿病足也是糖尿病最严重、治疗费用最多的并发症之一，重者可以导致截肢和死亡。”施李杨说，微量的一氧化碳有助于减少炎症，但直接把气体放在创面会很快流失，如何稳定给量是个难题。

为此，施李杨科研团队将“果冻”水凝胶材料中的果肉，替换成一氧化碳释放分子。当装有一氧化碳的“果冻”接触到创面时，创面里的一些成分能促使“果冻”释放出一氧化碳。如果“果冻”没接触到创面，则气体不会释放。这就是一个气体管理和减少炎症、修复组织的过程。

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施李杨（右）和团队成员观察制备好的水凝胶材料。王昊昊 摄

“果冻”中释放出的气体奏效吗？该团队利用单细胞测序研究了气体修复创面过程中一些细胞的行为。“我们惊奇的发现，有一群新的成纤维前体细胞Cxcl14⁺在一氧化碳释放时高度聚集，这群细胞有分化成其他细胞的特性，相当于一个母细胞，会边治疗边分化出新细胞，让皮肤愈合的更快。”施李杨说。

该论文的审稿人认为，这一发现为科学家和医生提供了糖尿病创面再生修复机制的新认识，为糖尿病创面修复提供了新技术。

目前，团队已将能释放气体的“果冻”材料制成试验产品，并在大鼠身上实验。结果显示，相较于未治疗组，经气体“果冻”治疗的创面愈合效率提高约4倍。

给脊髓损伤注射带小程序的“果冻”

脊髓损伤是指由撞车等创伤、疾病或退化造成的脊髓损坏。目前没有关于全球患病率的可靠统计，但每年的全球发生率估计为每百万人40至80例，这些病例中有高达90%是由创伤造成。

脊髓损伤易导致损伤节段以下躯体感觉和运动功能障碍，使患者长久丧失劳动力，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重负担，开发有效治疗脊髓损伤的新方法有着十分迫切的需求。

炎症也是脊髓损伤的治疗难题。和糖尿病足创面不同的是，施李杨科研团队设计了一种能长效抗炎的“果冻”材料，将“果冻”注射到脊髓损伤处，可实现缓释抗炎药物。

“一些运动员在脊髓损伤后会截瘫，截瘫后神经不是一下子死亡，而会产生大量炎症细胞，炎症细胞会逐步导致神经细胞死亡。和糖尿病有点相似的是，脊髓损伤的神经炎症是没法逆转的。”施李杨表示，米诺环素是潜在治疗脊髓损伤的抗炎药物，但其治疗过程需要持续给药，长期用药会产生一定的毒副作用。

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团队成员准备测试制备好的水凝胶材料。王昊昊 摄

这一次，该团队没在“果冻”材料里装气体，而是换成了米诺环素，同时为药物设置了一个金属配位结构，类似于一个小程序。治疗时，将装载有颗粒药物的“果冻”注射到脊髓损伤部位。损伤部位是一个弱酸环境，会有氢离子，当带有“小程序”的“果冻”识别到氢离子后，会及时做出弱酸环境响应，此时氢离子就会把由果冻包裹的颗粒药物咬碎，让药物逐步释放出来。如果识别不到氢离子，“果冻”中的药物也不会释放出来。

该团队通过约70只大鼠实验，证实了抗炎“果冻”可减轻炎症反应，能将截瘫大鼠的运动能力提升1倍，减轻脊髓继发性损伤，增加原有脊髓神经元存活率，促进新生神经元再生。

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施李杨（右）在流变仪设备下测试水凝胶材料的理化特性。王昊昊 摄

传统米诺环素治疗中，针对脊髓损伤动物模型，每公斤每天需90至135毫克的剂量才发挥作用，该研究中使用水凝胶包裹米诺环素后，米诺环素使用量大幅降低，6周内只需每公斤1.5毫克。论文的审稿人认为，该方法可显著降低长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。

目前，施李杨科研团队的上述成果都进行了大量实验。“我们期待有更多的医疗单位等参与进来，助力科研成果尽快开展临床实验，推动其落地应用。”

施李杨表示，近年来水凝胶材料相关研究越来越受到科学家关注，但开展系统性研究的很少，大多停留在制备某一种水凝胶材料的阶段。其团队目前正研究水凝胶和细胞的相互作用，希望探究清楚水凝胶材料如何影响免疫和干细胞的行为等，逐步实现更快更好修复创面、减少瘢痕，让水凝胶“果冻”更神奇。

相关论文信息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01169

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmaterialslett.3c01126