来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/8/23 20:22:01
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26岁破格升任独立PI,最新Nature论文跑赢诺奖实验室!

 

这是段佳作为第一作者发表的第3篇Nature论文。去年10月投稿时,她还是中国科学院上海药物所一名年轻的助理研究员。今年8月论文上线时,她已经连跳4级,成为一名拥有独立实验室的研究员了。

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与前两篇Nature论文不同,这一次,她署名的右上角悄然“长”出一个小小的信封——这个属于“通讯作者”的标志,为她人生中一场巨大的跨越做了恰到好处的注脚。

但你知道吗?当初导师徐华强研究员要把这个课题交给她时,她可一点都不乐意。

导师“三顾茅庐”:你就是那个对的人

近几十年来,G蛋白偶联受体(GPCRs)信号转导领域研究可谓如火如荼,越来越多难题被科学家们斩落马下。然而,总有一些问题,就像一座座岿然不动的风车,常年嗤笑着一个又一个铩羽而归的“唐吉诃德”。
科学家迫切地研究GPCRs,是因为它们是一类在制药领域极有潜力的靶标。但在相关药物的研发过程中,人们却遇到了类似“药物手性”的问题。
GPCR有两条信号通路——G蛋白通路和arrestin通路。很多时候,激活其中一条通路能发挥治疗作用,激活另一条通路则会产生呼吸抑制、运动障碍等副作用。
传统的GPCR药物往往会同时激活两条通路。但大家心里都清楚,如果能找到某种方法,让药物只激活有益的通路而避开有害的通路,一定能为靶向GPCR药物研发领域打开一片崭新的局面。
群雄逐鹿。包括2012年诺贝尔化学奖得主、美国斯坦福大学教授Brian K. Kobilka的实验室在内,全球有许多顶尖科研团队都在尝试攻克这座堡垒。
徐华强课题组死磕这个问题,至少也有10年了。
所以,当徐华强找到段佳,希望她接过这支接力棒时,她非常坚决地拒绝了。毕竟这个时候,距离她博士毕业只剩半年。
为此,徐华强前后找段佳聊了三次,是不折不扣的“三顾茅庐”。
这对师生当时的对话堪比相声:
段佳:“徐老师,诺奖实验室都还没做出来的课题,我能行吗?”
徐华强:“我想了很久很久,你就是那个对的人。”
段佳:“这话您跟多少人说过?”
徐华强:“我保证你是最后一个。”
看着导师满脸的真诚加坚定,段佳叹口气,最终接下了这块“烫手山芋”。
因为这个课题,段佳博士毕业后,继续留在徐华强实验室做助理研究员。但在8个月的时间里,她一直没有取得突破,最迷茫的时候,她跑到导师办公室,说想放弃。
那天,徐华强给段佳讲了自己当初攻坚克难的经历。他说:科学总是非常奇妙,只要坚持下去,总有一天,突然就会拨云见日。在他看来,段佳年纪轻轻便攻克了GPCR领域最难啃的糖蛋白激素受体的结构问题,就应该更进一步去挑战这种世界级的科学难题。
8月份谈的话,9月底,段佳的小团队就取得了突破。
国庆节期间,他们用一周时间写完论文,于2022年10月10日 (农历9月15日)的月圆之夜,投稿给Nature。第二天他们就把文章放在了预印本网站上,希望第一时间与全世界的科学家分享。
“这不是我第一次发表顶刊论文,但这是第一次有那么多人关注我的成果。”段佳说。多个团队,包括诺奖得主Kobilka教授也联系他们,邀请他们分享实验结果。

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段佳和徐华强毕业合影(受访者供图)

幸运三步走,缺一不可

这样一个世界级难题,是怎么被这个当时只有26岁的中国姑娘攻克的呢?
段佳总结了幸运三步走:“天选之子”——“近水楼台”——“阴差阳错”。
其一,天选之子。
GPCR激酶(GRK)就像一个扳道工,能决定GPCR被激活后产生的信号向左走还是向右走,也就是说,在G蛋白通路和arrestin通路间选择哪一条。而在人体中,至少有800多个GPCR受体都受GRK调控,究竟选谁做研究对象呢?
这时候,徐华强课题组多年深耕GPCRs领域的优势就发挥出来了。段佳在实验室早先解析的数十个受体结构中进行了大量筛选,终于找到了可能是最适合研究这个问题的NTSR1作为研究对象。
“我觉得这一点很重要,因为我后来试了一些其他受体去做实验,效果都不理想。可以说, NTSR1就是这个课题的‘天选之子’。”段佳对《中国科学报》说。
其二,近水楼台。
在这个课题中,段佳还运用到自己此前提出的一项新方法(相关论文2020年发表在Nature Communications)——NanoBiT交联技术。
这个技术俗称“纳米钩”,能解决GPCR信号转导复合物不稳定的难题,短短3年时间,已被用于解析100多个GPCR结构。作为“纳米钩”的发明者,段佳娴熟地利用了这项技术,攻克了这篇论文中的一个关键技术难题。
其三,阴差阳错。
论文中还用到了一个非常传统,但在GPCRs领域并不常用的技术,化学交联技术。有趣的是,市场上通用的化学交联剂,工作浓度通常在1~5毫摩尔每升,而段佳幸运就幸运在对这个实验并不熟悉,所以她直接拉了一个很长的浓度梯度去一一尝试,最后发现最合适的交联剂浓度竟然只有10微摩尔每升,足足比推荐浓度低了100倍以上!
“一旦你用常规浓度去做这个实验,所有蛋白都会‘挂’掉。”段佳说,“倘若换一个化学交联的‘熟手’来做,可能就做不出来了。”
Nature审稿人也对这篇充满创新和探索的论文表示赞赏:“这是一项开创性的发现,将为偏向性的GPCR药物研发开辟新途径。”

升职快,成长就要更快

徐华强见证了段佳在科学研究中的快速成长,综合考量她各方面的能力素养后,他于2022年11月写下2000多字的推荐信,向上海药物所推荐段佳担任独立课题组长(PI)。
繁复的流程开始了,段佳需要“过五关斩六将”,先参加研究所内的多轮答辩,再把材料递送给所外专家审核。在12月中旬的终审答辩会上,20多位领域内的知名专家在评审会上,对着这个一身学生气的26岁姑娘发问。

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成为PI前的段佳

有位院士问了一个挺尖锐的问题:“虽然你现在做得很好,但毕竟是在徐老师的平台上开展工作。如果你独立出来,成了一名真正的PI,你还能做些什么呢?”

这是个有点类似“颜宁之问”的问题。段佳想,不管她今天有什么想法,在未来5年、10年后,也许都会大相径庭。
她思考了一会儿,决定用最诚恳、最务实的方式回答:“GPCRs领域的研究,是我目前最擅长的事情,所以短期内我还是会在这个方向做下去。但我成为独立PI后,有了实验室,有了资金,有了学生,可能会去涉足其他有潜力的制药靶点,像徐老师当初那样,蹚出一条新路;我也有机会从此前所做的机制研究出发,进一步向下游前进,争取把自己的成果真正应用到药物研发上。”
终审结果当场公示,段佳通过了考核。
段佳的“升职记”看起来非常梦幻:一个没有做过博士后的博士毕业生,从助理研究员起步,跳过副研究员和未独立研究员的阶段,直接成为独立PI。但这不是一个童话故事,超速升职意味着一个人必须迅速成长。
段佳把招聘博士后的公告挂出去后,感兴趣的人来了解情况,一看PI的年龄,大都犯起了嘀咕:“‘老板’比我还小,这能行吗?”
虽然艰难,段佳还是初步组建起一个小团队,除了一名硕士生外,其他人都比自己年龄大。带团队、申基金、主持课题、对外交流……她把过去那些孩子气的衣服都收起来,换上更加职业化的装束,由外而内,自内而外,短短几个月里仿佛变了一个人。

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换上职业装的段佳

在最近一场学术会议上,徐华强把话筒递给段佳,让她代表自己上台讲话。徐华强看着年轻的弟子,已经褪去了前几个月还有的青涩和紧张,语言从容而笃定,他由衷地感到欣慰。

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走上讲台的段佳

在段佳至今没看到过的那封推荐信里,他是这样写的:“她具备敏锐的观察力和判断力,对科学研究有自己独特的想法和理解。她对科研充满着激情,这种激情不仅体现在她愿意几乎全年无休地工作,也体现在她愿意沉下心来脚踏实地去攻克一系列重大科学问题,更重要的是,她还能够将这种激情感染给身边的人,带动大家一起努力。”
论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06395-9
 
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